Kök hücre tedavisi: Miyozit ve miyopatilerin tedavisinde yeni yaklaşımlar

Miyozit ve miyopatilerin tedavisinde yeni yaklaşımlar

Soyut
İnflamatuar miyopatiler kas zayıflığı ve inflamasyonla karakterize heterojen bir grup hastalıktır.. Standart bir tedavi kılavuzu bulunmamasına rağmen, geleneksel tedavi kortikosteroidleri ve çeşitli ikinci basamak immünosupresanları içerir. Dirençli hastalığın tedavisi zor olduğundan, değişen yanıtlarla daha yeni ajanlar ve yaklaşımlar kullanıldı. Uluslararası Miyozit Değerlendirmesi ve Klinik Çalışmalar tarafından standartlaştırılmış tedavi yanıt kriterlerinin ortaya çıkışı (IMACS'ler) grup, araştırmacıların klinik araştırma sonuçlarını daha titiz bir şekilde değerlendirmesine ve karşılaştırmasına yardımcı oldu. İntravenöz immünoglobulin kullanımı (IVIG), rituksimab, tümör nekroz faktörü dahil biyolojik ajanlar (TNF) inhibitörler, kök hücre nakli, gen tedavisi, ve damar tıkanmasına karşı direnç eğitimi burada gözden geçirilmektedir. İmmünolojik düzeyde hastalık patogenezine dair anlayışımız olarak, genetik, ve moleküler seviye genişler, yeni terapötik hedeflerin keşfi, bu durumların başarılı tedavisi için umut vaat ediyor.

Anahtar kelimeler gen terapisi, idiyopatik inflamatuar miyopatiler, IVIG, yeni yaklaşımlar, rituksimab, kök hücre nakli
giriiÅŸ
İdiyopatik inflamatuar miyopatiler (IIM'ler) dermatomiyoziti de içeren, etiyolojisi bilinmeyen heterojen bir grup hastalıktır. (DM), polimiyozit (ÖĞLEDEN SONRA), dahil vücut miyoziti (IBM'in), ve daha yakın zamanda tanımlanan varlık, immün aracılı nekrotizan miyopati. Klinik olarak anlamlı kas zayıflığı ile karakterizedirler., kas enzimlerinde artış, elektromiyografik değişiklikler, Ve, bazı durumlarda, Kas biyopsisinde hücresel infiltrasyonla birlikte karakteristik histolojik değişiklikler. Miyozite özgü antikorlarla ilişkilidirler ve bir dizi bağışıklık baskılayıcı ilaca değişken bir yanıt gösterirler.. IIM'lerin tedavisi şu ana kadar standart bir rejim olmadan zorlayıcıydı. Uluslararası Miyozit Değerlendirmesi ve Klinik Çalışmalar tarafından standartlaştırılmış tedavi yanıt kriterlerinin ortaya çıkışı (IMACS'ler) grup, araştırmacıların klinik araştırma sonuçlarını daha titiz bir şekilde değerlendirmesine ve karşılaştırmasına yardımcı oldu [Hak ve diğerleri. 2011], İlaçların etkinliğini gösteren geniş klinik araştırmaların eksikliği. Ek olarak, bu durumların nadirliği ve hem hastalıkların hem de tedaviye yanıtın heterojenliği, karmaşıklığa katkıda bulunur.

Tedavi büyük ölçüde klinik uzmanlığa ve deneyimsel raporlara dayanarak endikasyon dışı olmuştur. Geleneksel birinci basamak ilaçlar kortikosteroid olmaya devam ediyor, Steroid koruyucu olarak veya kalıcı etki eksikliği nedeniyle kullanılan ikinci basamak ajanlarla. Bu ikinci basamak immünosupresanlar arasında azatiyoprin bulunur, metotreksat, mikofenolat mofetil, leflunomid, siklofosfamid, takrolimus, siklosporin, tümör nekroz faktörü (TNF) inhibitörler, ve intravenöz immünoglobulin (IVIG). Refrakter hastalığı, steroidlere ve en az iki diğer immünosupresana yanıt vermeyen bir hastalık olarak değerlendiriyoruz.. Bu hastalıklara dair anlayışımız geliştikçe, Dirençli vakalar için umut vaat eden daha yeni ajanlar kullanılıyor.

Bu derlemenin amacı, tanımlanan yeni ajanları ve son yıllarda daha yerleşik tedavilerin yeni uygulamalarını tartışmaktır. 3 yıllar. Yayınlanan tüm ilgili makaleler için Medline araması yapıldı. 2009 ile 2011 vaka raporlarını içeren, klinik denemeler, deneysel veri, uzman görüşü, ve incelemeler. Arama terimleri 'yeni tedavi'yi içeriyordu, 'terapi', 'idiyopatik inflamatuar miyopatiler', 'miyozit', 'dermatomiyozit', 'polimiyozit', 'inklüzyon cisimciği miyoziti', 'rituximab', 'İVİG', 'TNF', 'miyostatin', 'follistatin', ve 'gen terapisi'. Yalnızca İngilizce olanlar dahil edildi. Alınan makaleler eleştirel bir şekilde analiz edildi ve konunun kapsamlı ve güncel bir incelemesini sağlamak için referanslar çapraz kontrol edildi.. Belirtilen zaman aralığından öncesine ait olan çalışmalar bu incelemenin kapsamı dışındadır.

intravenöz immünoglobulin
IVIG, bağışıklık sistemi üzerinde, inflamatuar miyopatiler de dahil olmak üzere immün aracılı hastalıklarda kullanılmasına izin veren çoklu seviyelerde çeşitli etkiler gösterir. [Hızlı ve Tandan, 2011; Hartung ve ark.. 2009]. Dirençli PM/DM'de kurtarma tedavisi olarak birkaç yıldır endikasyon dışı kullanılmıştır. [Donofrio ve diğerleri. 2009; Katz ve ark.. 2011]. Son zamanlarda, daha yeni bir vaka serisi, steroide dirençli özofagus tutulumu ile komplike olan miyozitte özel bir fayda tanımlamaktadır [Marie ve diğerleri. 2010]. Görülen olumlu sonuçlar, steroidlerin yüksek doz IVIG ile kombinasyon halinde yaşamı tehdit eden özofagus tutulumunun birinci basamak tedavisi olarak düşünülebileceğini göstermektedir.. Şiddetli interstisyel akciğer hastalığında (ILD)-ilişkili PM, bir vaka raporu [Bakewell ve Raghu, 2011] Erken hastalığı olan bir hastada üç doz aylık IVIG sonrasında iyileşme gösterdi. Yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografide fibrotik değişikliklerin tam olarak çözüldüğü ve sonrasında sürekli remisyon olduğu görüldü. 2 başka immün baskılayıcı ilaç kullanılmadan yıllarca takip. Yazarlar, özellikle ciddi akciğer tutulumu olduğunda IVIG'nin birinci basamak tedavi olarak düşünülmesini önermektedir.. Bu durum, bu rapora verilen yanıtla da desteklendi [Diot ve diğerleri. 2011] benzer bir ILD-PM vakasının tanımlandığı, bu sefer sadece başlangıçtaki steroidlere değil aynı zamanda siklofosfamide de yanıt vermiyor. IVIG infüzyonlarının ardından, bu hastanın akciğer fonksiyonunda da dramatik bir iyileşme görüldü. IVIG kullanımının araştırılabileceği bir başka alan da gebelikle ilişkili DM'dir.. DM'li hamile hastalarda IVIG'nin başarılı kullanımına ilişkin önceki iki vaka raporuyla uyumlu olarak, Linardaki ve meslektaşları hamilelik sırasında kombine steroidler ve IVIG ile tedavi edilen, semptomların düzeldiği ve hiçbir yan etkinin olmadığı bir hastayı tanımladılar. [Linardaki et al. 2009]. Aylık IVIG'nin son dozu verildi 15 teslimattan sonraki günler. Sonrasında hem anne hem de bebek hastalıksız kalır 6 yıllar süren takip, Annenin DM için başka ilaç kullanmaması.

İlginç bir rapor [Arama ve diğerleri. 2010] IBM'li bir hastada düşük doz IVIG'nin beklenmedik yararlı etkisini vurguluyor. Benzer bir önceki vaka raporuyla birlikte ele alındığında, bu, IBM'de keşfedilebilecek bir strateji olabilir, Bu hasta alt grubunda sıklıkla sonuç üretemeyen yüksek doz tedavisiyle ilişkili engelleyici maliyetler göz önüne alındığında. Yine de, kişisel deneyimimizde, IVIG, IBM hastalarımıza fayda sağlayamadı. Juvenil dermatomiyozitte (JDM), geriye dönük bir çalışma belirlendi 8 IVIG kullanımıyla steroid tedavisinden kaçınabilen hastalar +/- metotreksat dahil ek immünsüpresanlar [Levy ve diğerleri. 2010]. Bunun, özellikle steroidlere uzun süre maruz kalmanın önemli sonuçları olduğu bilinen pediatrik popülasyonda önemli sonuçları olacaktır..

İmmünoglobulinlerin en yaygın uygulama yolu intravenöz infüzyondur. (Ig) otoimmün hastalıklarda. Son zamanlarda, bir çalışma [Daniel ve diğerleri. 2011] subkutan IVIG kullanımını bildirmiştir. 7 Aktif ve dirençli PM veya DM'li hastalar. Deri altı Ig (SCIg) bir süre eğitimden sonra evde programlanabilir pompa ile uygulandı. Aylık IVIG dozu 2 g/kg haftalık aralıklarla deri altından verilen eşit dozlara bölündü. Tüm hastalar, yazarların Ig'nin deri altı uygulama yoluna destek sağladığını düşündüğü olumlu bir tedavi yanıtı gösterdi.. SCIg'nin avantajları arasında venöz erişime gerek olmaması yer alır, gün geçtikçe daha stabil serum IgG seviyeleri, enfeksiyonlara karşı daha iyi direnç, Minimum beceri gerektiren ev tabanlı kendi kendine yönetim, 20-30 ml/saat hızında hızlı infüzyonlar, ve aşırı sıvı yüklenmesi veya hiperozmolarite riskinin azalması [Rezaei ve diğerleri. 2011]. Bu, daha fazla araştırmaya değer, pratik ve ekonomik bir alternatif olabilir..

Rituksimab
Rituksimab kimerik bir maddedir, B lenfositlerinin yüzeyinde bulunan CD20 antijenine karşı yönlendirilen fare/insan monoklonal antikoru, romatoid artrit de dahil olmak üzere çeşitli otoimmün rahatsızlıklarda uygulama alanı bulmuştur. (RA) ve sistemik lupus eritematozus. IIM'lerde kullanım öncülü, hastalığa özgü antikorların varlığını içermektedir., İlgili kasların inflamatuar sızıntılarında immün kompleks birikimi ve B hücrelerinin varlığı [Majmudar ve ark.. 2009].

Rituksimabın DM ve PM'de, özellikle IVIG dahil konvansiyonel tedaviye dirençli vakalarda başarılı kullanımını açıklayan birkaç vaka raporu bulunmaktadır. [Majmudar ve ark.. 2009; Mahler ve diğerleri. 2011]. Anti-Jo1 de dahil olmak üzere miyozite özgü antikorlara sahip hastalarda olumlu bir eğilim var gibi görünüyor, ilacın etki mekanizmasına uygun görünen [Frikha ve diğerleri. 2009]. Cilt ağırlıklı DM'de başarılı kullanıma ilişkin özel bir not vardır [Joshi ve diğerleri. 2011], ve antisentetaz sendromunda ILD'de [Sem ve diğerleri. 2009]. Bir vaka raporunda [Vandenbroucke ve diğerleri. 2009], Hastalığın yanıt vermeyen kısmı olan İAH, rituksimab tedavisine olumlu yanıt verdi. IIM'de sinyal tanıma parçacığıyla ilişkili (SRP), bir vaka raporu [Whelan ve Isenberg, 2009] hiçbir fayda göstermedi, ancak daha büyük bir vaka serisi [Valiyil ve diğerleri. 2010] manuel kas gücünde iyileşme ve/veya kreatin kinazda azalma ile iyi yanıt gösterdi (CK) Rituksimab ile tedavi edilen sekiz hastanın altısında seviyeler. İmmünsüpresif naif dermatomiyozitte, bir vakada yalnızca bir kür rituksimab sonrasında kalıcı iyileşme görüldü (1000 günlerde mg 0 Ve 14) [Haroon ve Devlin, 2010].

Oto-Bağışıklık ve Rituximab'da (HAVA) Fransa'da kayıt, dirençli IIM'li hastalar (en az bir immün baskılayıcıya yanıt vermeyen) Hasta özellikleri analiz edildi, rituksimab endikasyonu, Rejim ve tolerans [Couderc ve diğerleri. 2011]. PM'li 30 hasta, DM, ve antisentetaz sendromu dahil edildi. Rituksimabın fazla etkili olduğu bulundu 50% CPK düzeylerine göre hastaların, steroid dozu, ve doktor görüşü. Standardize edilmiş bir tedavi ve kontrol grubu olmamasına rağmen, küçük popülasyon büyüklüğü ve kısa takip süresi ile, fayda sağlama eğilimi vardı. Bu, IIM'lerde rituksimabın başarılı kullanımına ilişkin önceki vaka raporlarına daha fazla destek vermektedir..

Miyozitte rituximab kullanımına ilişkin bugüne kadarki en büyük randomize kontrollü çalışma (RIM denemesi) Amerikan Romatoloji Koleji toplantısında özet olarak sunuldu [Oddis ve diğerleri. 2010]. Bu incelemenin yazıldığı an itibariyle, deneme henüz tam metin halinde yayınlanmadı. NIH tarafından finanse edilen bu büyük deneme şunları içeriyordu: 200 Hem steroidlere hem de ek bir immünosupresana dirençli DM/PM yetişkin ve pediatrik hastalar. Her iki gruba da iki doz rituksimab verildi (1 G 1 hafta arayla). Bir grup ilk olarak ilacı ve plaseboyu aldı 8 haftalar sonra ikinci grup plasebo alırken ilk önce onu takip etti 8 haftalar sonra rituximab tarafından. İki grup arasında iyileşme sağlamak için birincil son nokta olan zaman ile randomize edilen 'aktif rituximab'a başlama zamanı'ydı. Pediatrik hastaların dahil edilmesi nedeniyle, plasebo grubu için 8 haftalık kısa bir alıştırma aşaması gerekliydi. Bu, tedavi ve plasebo eğrileri arasındaki ayrımın görülmesine izin vermeyecek kadar kısa olabilir.. Her iki grup arasında anlamlı bir fark olmadığından hem birincil hem de ikincil son noktalar karşılanmamasına rağmen, 83% Denemede IMACS iyileşme tanımını karşılayan hastaların oranı. Bizim sonucumuz, bunun miyozitte rituximab kullanımına ek bir destek olarak alınabileceği ve gerçek tedavi başarısızlığından ziyade çalışma tasarımında bir kusur olasılığını öne sürdüğü yönündedir..

Rituksimab, B hücresine yönelik tedavilerin en yaygın kullanılanını temsil eder. Antikorun kimerik yapısı, ilaçla ilişkili bazı infüzyon reaksiyonlarından sorumlu olabilir.. Ocrelizumab dahil insanlaştırılmış anti-CD20 molekülleri, ofatumumab, ve veltuzumab geliştirme aşamasındadır ve daha iyi yan etki profillerine sahip olduğu kanıtlanabilir [Levesque, 2009]. CD22'yi hedef alanlar da dahil olmak üzere çeşitli B hücresine yönelik ajanlar da geliştirme aşamasındadır., CD19, CD40-CD40L, B hücresi aktive edici faktör (BAF), ve Proliferasyonu indükleyen bir ligand (NİSAN). Her ne kadar bu ajanları test etme ve çeşitli hastalıklarda uygulama bulma konusunda büyük heyecan olsa da, Klinik pratikte optimal kullanımlarının yanı sıra B hücrelerinin hastalık patogenezindeki rolüne ilişkin pek çok soru bulunmaktadır.. Rituksimab kullanımının yerini alıp almayacakları henüz bilinmiyor.

Biyoloji
TNF inhibitörleri
TNFa, bir şekilde kötü tanımlanmış olmasına rağmen, inflamatuar miyopatilerin patogenezinde bir rol oynadığı öne sürüldüğünden potansiyel bir terapötik hedef sunmaktadır.. Çeşitli TNF inhibitörlerini kullanan küçük kontrolsüz seriler karışık sonuçlar göstermiştir [Stubgen, 2011]. Gibi, ne ilaç kullanmamış ne de dirençli IIM'ler için tutarlı olarak değerli seçenekleri temsil ettikleri düşünülmemiştir. Yakın zamanda dermatomiyozitte etanerseptin kullanıldığı iyi tasarlanmış, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma yürütülmüştür. [Kas Çalışma Grubu, 2011]. Onbir konu, kurumumuzdan biri dahil, etanersept almak üzere randomize edildiler 50 mg SC haftalık 52 haftalar ve 5 standartlaştırılmış bir yöntemle plaseboya ('zoraki') İlk tedavi sırasında tolere edildiği ölçüde steroidlerin azaltılması 24 çalışmanın haftaları. Başlıca sonuçlar olumsuz olaylardı, Randomizasyondan tedavi başarısızlığına kadar geçen süre (prednizonu bırakamama), ve sonrasında ortalama prednizon dozu 24 haftalar. Plasebo alan tüm hastalar tedavi başarısızlığı yaşadı. 5 dışında 11 etanersept grubunda prednizon başarıyla kesildi. Steroid koruyucu etki kaydedildi. Ortalama ortalama prednizon dozu 24 etanersept grubundaki haftalar 1.2 mg/gün'e karşı 29.2 plasebo grubunda mg/gün. Bu çalışmanın gücü deneme tasarımıydı. Başarılı steroid azaltımının gösterilmesinin klinik olarak anlamlı anlamı vardır. Bu çalışmanın kısıtlılığı, başlangıçtaki sıkı dahil etme kriterlerinin daha önce tedavi görmemiş hastaları veya yalnızca prednizonu daha az kullanmış olan hastaları içermesiydi. 2 aylar yeterli katılımı engelledi ve daha dirençli hastalığı olanların dahil edilmesi için dahil etme kriterlerinin daha sonra gevşetilmesini gerektirdi. Toplamda, sadece 16 ile ilgili 40 planlanan hastalar kaydolabildi. Yine de, Bu cesaret verici bulgular, etanerseptin daha fazla araştırılması gerektiğini göstermektedir., ve diğer TNF- inhibitörler, miyozitte gereklidir.

Abatasept
Abatacept, efektör T hücreleri üzerinde eksprese edilen CD28'in bağlanmasını inhibe ederek T hücresi aktivasyonunu azaltan seçici bir ortak stimülasyon inhibitörüdür.. Geleneksel tedaviye dirençli polimiyozitli ve daha sonra abatasept denenen bir hastada iyi bir klinik yanıt elde edildi [Musuruana ve Cavallasca, 2011].

Alemtuzumab
Alemtuzumab, lenfositlerdeki CD52'yi hedef alan hümanize bir monoklonal antikordur. IBM'deki alemtuzumabın periferik kan lenfositlerini tüketip tüketmediğini incelemek için bir prensip kanıtı çalışması yapıldı, Endomisyal T hücrelerini etkiler ve bir grup hastada hastalığın doğal seyrini değiştirir. 13 hastalar [Dalakas ve diğerleri. 2009]. Bu küçük ve kontrolsüz çalışmanın sonuçları, bir seri infüzyonun hastalığın ilerlemesini yavaşlatabilmesi açısından umut vericiydi. (doğal tarihle karşılaştırıldığında) kadar 6 aylar, Bazı hastalarda güçte iyileşme ve inflamasyonda azalma sağlandı.

Tosilizumab
İnterlökin 6 (IL-6) Polimiyozit gelişiminde kritik bir rol oynuyor gibi görünüyor ve bunun blokajı, dirençli vakaların tedavisi için daha fazla araştırmayı garanti ediyor [Okiyama ve diğerleri. 2009]. Çoklu immünosupresanlara dirençli PM'li iki hastada tosilizumab denemesine başlandı, insanlaştırılmış bir anti-IL-6 reseptör antikoru [Narazaki ve diğerleri. 2011]. Tedavi sırasında CK düzeylerinde normalleşme görüldü. Takip ve kas kuvvetine ilişkin bilgi verilmedi, Yine de.

Anakinra
İnflamatuar miyopatili hastalarda kas dokusunda IL-1 ekspresyonunun arttığı görülmüştür., ve bir IL-1 reseptör antagonisti ile tedavi yeni ortaya çıkan bir strateji olabilir. Anakinra ile küçük, açık etiketli bir pilot çalışma, 100 mg deri altından günde, üstlenildi 15 hastalar (ÖĞLEDEN SONRA, DM, ve IBM) Tedaviye dirençli hastalıkla [Dorph ve diğerleri. 2009]. Yedi hastada IMACS kriterlerine göre iyileşme görüldü (PM ile üç, DM ile üç, ve biri IBM'le). Yanıt verenlerde efektör T hücresi fonksiyonuna odaklanan iyileşmenin biyolojik açıklamasını araştıran bir takip çalışması yapıldı [Zong ve diğerleri. 2011]. Yazarların bulguları, daha fazla interferon gama ile gösterildiği gibi, anakinranın Th17 yerine T hücresinin Th1'e farklılaşmasını destekleyebileceğini gösteriyor (IFNγ) ve daha az IL-17A salgısı.

MEDI-545
Tip 1 IFN, IIM'lerin tedavisinde, tipte aşırı üretimin olduğu bulgusuyla odaklanmıştır. 1 Kanda görülen benzer bir fenomenle DM kasındaki IFN ile indüklenebilir transkriptler ve proteinler [Greenberg, 2010A, 2010B; Lundberg ve Helmers, 2010]. Türün sürekli varlığını neyin tetiklediği bilinmiyor 1 Miyozitte IFN ile indüklenebilir moleküller, ancak bu moleküllerin kas liflerine zarar verdiğine dair kanıtlar özellikle güçlü görünüyor. IFNa blokajının terapötik gelişimi, MEDI-545'in faz 1b denemesinde araştırılmıştır. (anti-IFNa antikoru) DM ve PM'de [ClinicalTrials.gov tanımlayıcısı: NCT00004451]. Veriler henüz açıklanmadı.

Gelecekteki potansiyel biyolojik ajanlar
İnflamatuar kas hastalığının temel aracılarının moleküler düzeyde anlaşılması, tedavi için daha fazla hedefe yol açacaktır.. Bir çalışma [Szodoray ve diğerleri. 2010] geniş bir T yelpazesini tanımlamaya çalıştı- ve B hücresi sitokinleri, büyüme faktörleri, ve IIM'li hastalarda kemokinler, farklı alt tiplerde, farklı patofizyolojik yolaklarını yansıtabilecek karakteristik farklılıklar olduğunun farkına varır.. Sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında karmaşık bir dizi bağışıklık ve inflamatuar modüle edici sitokinlerin önemli ölçüde yukarı doğru düzenlendiği bulundu., ayrıca IIM alt kümeleri arasında ayrım yapmak. Bu, gelecekte hastalığın biyobelirteçleri olarak kullanılmasına yol açabilir, potansiyel yeni terapötik hedefler için açık yolların yanı sıra. CXCL10, bir Th1 kemokin, aynı zamanda geçerli bir farmakolojik hedef olduğu da bulunmuştur [Crescioli ve diğerleri. 2011].

Kök hücre nakli
Otolog kök hücre nakli
Şiddetli dirençli miyozit vakalarında, otolog kök hücre nakli (ASCT) dikkate alınabilir. Bildirilen bir vakada [Henes ve ark.. 2009], Anti-SRP miyoziti olan ve IVIG de dahil olmak üzere birden fazla immün baskılayıcı ilaçla tedavi başarısız olan bir hasta, yüksek doz siklofosfamid, alemtuzumab ve Infliximab, siklofosfamid ile miyeloablatif koşullandırma ile başarılı bir şekilde tedavi edildi. Siklofosfamid ve CD34+ otolog kök hücrelerin ve granülosit koloni uyarıcı faktörün yeniden infüzyonu ile tüm vücut ışınlamasının ardından, CK seviyelerinin normalleşmesi, kas gücünde artış, MR'da miyozitin olmadığı görüldü. Bu yanıt daha sonra kalıcı oldu 3 yıllar süren takip. Şiddetli ilerleyici JDM'li iki hastayı içeren bir vaka raporu, benzer şekilde ASCT ile dramatik iyileşmeler ve sürekli remisyon gösterdi [Holzer ve diğerleri. 2010]. ASCT, fludarabin ile immünablatif koşullandırmanın ardından CD3/CD19'u tükenmiş bir greft kullanılarak gerçekleştirildi, siklofosfamid, ve antitimosit globulin, Yazarlar bunun ciddi hastalıklarda düşük toksisiteli bir tedavi seçeneği olduğu sonucuna vardı., dirençli hastalık.

Mezenkimal kök hücre nakli
Mezenkimal kök hücreler, çeşitli bağışıklık hücrelerinin aktivitesini baskılayabilir ve çok sınırlı immünojeniteye sahiptir.. Allojeneik mezenkimal kök hücre transplantasyonunun kullanıldığı açık etiketli bir pilot çalışma (MSCT) gerçekleştirildi 10 İlaca dirençli DM/PM'li hastalar [Wang ve diğerleri. 2011]. Çoğu hasta için, Klinik olarak anlamlı iyileşmeler ve ilaç alımının azaltılmasıyla birlikte serum CK azaldı. Fakat, yaklaşık olarak takipte 1 yıl, hastaların hiçbiri immünsüpresif tedaviyi tamamen bırakmadı. Bu, MSCT'nin bir tedavi sağlamadığını gösteriyor, ancak kötü kontrol edilen hastalığı olan hastalarda yararlı bir yardımcı olabilir. Ayrıca enfeksiyondan sonra hastalığın tekrarlaması nedeniyle doğrudan MSCT sonrasında iki hastanın öldüğü de belirtilmelidir..

Gen tedavisi
IBM gibi mevcut tedaviye olumsuz yanıt veren vakalarda, Moleküler terapinin kullanılmasıyla tedavi için umut verici bir yol ortaya çıktı. Altta yatan defektin düzeltilmesi, ekstremite-kuşak kas distrofisinde denendiği gibi ideal olsa da [Mendel ve diğerleri. 2009, 2010], Genetik temeli iyi bilinmeyen idiyopatik inflamatuar miyopatilerde kas boyutunu ve gücünü artırmaya yönelik bir yaklaşım uygun olabilir..

Follistatin
Miyostatin, yetişkin ve gelişmekte olan iskelet kasında ifade edilen, dönüştürücü bir büyüme faktörü β ailesinin üyesidir ve kas büyümesinin negatif düzenleyicisidir. [Haidet ve diğerleri. 2010]. Miyostatin yolunun inhibisyonu yoluyla kas boyutunu ve gücünü artırmaya yönelik stratejiler cesaret verici olmuştur. [Rodino-Klapac ve arkadaşlarına göre. 2009]. Gelişimdeki en ileri nokta follistatin kullanımıdır., iskelet kası üzerindeki sinyal reseptörlerine erişimi engelleme yeteneği ile güçlü bir miyostatin antagonisti olarak ortaya çıkmıştır.. Başlangıçta domuz yumurtalık foliküler sıvısında izole edildi ve folikül uyarıcı hormonun salınımını hafifletti.. Follistatin'in üreme fizyolojisindeki rolünün yanı sıra, kas hastalıklarında kullanıma yönelik hedefe yönelik yaklaşımı konusunda endişe yaratan birçok işlevi vardır.. Follistatin yoluyla miyostatin inhibisyonuna yönelik bir gen terapisi yaklaşımı, uzun yıllar boyunca kalıcı ekspresyona sahip follistatin genini taşıyan vektörün tek bir uygulama potansiyelini sunduğu için araştırılmıştır., belki de bireyin yaşamı boyunca. Adeno-ilişkili virüs tarafından sağlanan follistatin'in alternatif olarak eklenmiş cDNA'sını kullanan ön çalışmalar, distrofik farelerde fibrozun azalmasıyla birlikte kas boyutunun ve gücünün arttığını gösterdi [Haidet ve diğerleri. 2008]. Sağlıklı maymunlar üzerinde yapılan klinik öncesi çalışmalar benzer sonuçlar verdi ve bunların güvenli ve etkili olduğu gösterildi. [Kota ve ark.. 2009]. Bunu göz önünde bulundurarak, Miyostatinin inhibisyonu için follistatin ile gen terapisinin kullanılması, inflamatuar miyopatilerde kullanım için iyi bir konumdadır. Follistatin gen terapisi denemesi şu anda Ohio'daki Nationwide Çocuk Hastanesi'nde IBM ile dokuz hastada yürütülüyor. (Miyozit Derneği, kişisel iletişim, 2011).

Nükleer reseptör korepresörü 1
Transkripsiyon çekirdek düzenleyicileri birçok transkripsiyon faktörünün aktivitesini kontrol eder ve gen ekspresyonu üzerinde geniş kapsamlı etkilere sahiptir.. Bir çalışma, kasa özgü nükleer reseptör korepressörünün silinmesinin olduğunu gösterdi. 1 (NCoR1) Farelerdeki gen, artan kas kütlesinin yanı sıra mitokondriyal sayı ve aktivite nedeniyle egzersiz dayanıklılığının artmasına yol açtı [Yamamoto ve ark.. 2011]. Her ne kadar bu veriler ön bilgi olsa da, NCoR1 gibi korepresörlerle etkileşim, kas kütlesini ve fonksiyonunu iyileştirme stratejileri olarak kullanılabilir.

RNA giriÅŸimi
RNA girişimi (RNAi) hücrelerin belirli genlerin aktivitesini azaltmak için kullandığı doğal bir süreçtir. Bununla birlikte, MiRNA'lar, veya mikroRNA'lar, iskelet kası da dahil olmak üzere gelişimsel süreçlerde önemli rollere sahip olduğu gösterilen RNAi'nin endojen tetikleyicileridir. [Sibley ve Wood, 2011; Mishra ve Bertino, 2009]. RNAi ve miRNA mekanizmasının önemli bir özelliği sekans spesifikliğidir. PM de dahil olmak üzere çeşitli patolojik süreçlerde MiRNA'ların diferansiyel bir ifadesi tanımlanmıştır., DM, ve IBM [Sibley ve Wood, 2011]. Bunun kesin önemi bilinmese de, miRNA aktivitesini manipüle eden tedaviler, gelecekte düzensiz hastalık yolaklarını hedeflemek için özellikle güçlü bir strateji olabilir.

DiÄŸer ajanlar
Retinoidler
Bir çalışma [Ohyanagi ve ark.. 2009] retinoidlerin deneysel otoimmün miyozit üzerindeki etkisini inceledi. Retinoidlerin hücre çoğalmasında önemli rolleri vardır, farklılaşma, ve T hücreleri ve makrofajlar dahil olmak üzere inflamatuar ve immünokompetan hücreler üzerinde modüle edici fonksiyona sahip morfogenez. Farelerde otoimmün miyozitin indüklenmesinin ardından, AM80'in yönetimi (Promyelositik lösemi için Japon pazarında piyasaya sürülen sentetik bir retinoid) hem profilaktik hem de terapötik olarak zayıflatılmış inflamatuar değişiklikler gösterdi. Ayrıca serum antimiyozin antikorlarının zayıflatılmış bir üretimi de bulundu.. Bu bulgunun Th farklılaşmasının düzenlenmesinden kaynaklandığı düşünüldü., antimiyozin antikor üretiminin azaltılması, ve kemokin ifadesinin azalması.

Kalpeptin
Kalpain'in olduğu varsayılmıştır. (Ca2+'ya duyarlı bir proteaz) IIM'lerde kas hücrelerinde görülen hücre dışı inflamatuar stres ile hücre içi ikincil inflamatuar değişiklikler arasındaki aktivasyon köprüleri. Calpeptin ilavesi ile, kalpain inhibitörü, hücre dışı inflamatuar uyarıyı takiben sıçan miyoblast hücrelerine, zayıflamış apoptoz ve MHC-1 ekspresyonu vardı ve inflamasyonla ilişkili transkripsiyon faktörleri gösterildi [Nozaki ve diğerleri. 2011]. Yazarlar kalpainin inflamatuar miyopatilerin tedavisinde potansiyel bir terapötik hedef olabileceğini öne sürüyorlar..

Mizoribin
Mizoribin, T hücresi aktivasyonunu ve proliferasyonunu ve ayrıca B hücresi proliferasyonunu inhibe eden bir pürin antimetabolitidir.. Böbrek nakli sonrası reddin engellenmesi için Japonya'da onaylanmıştır., lupus nefriti, ve RA. CVA gelişen PM hastasında steroid koruyucu ajan olarak Mizoribine'in başarılı kullanımı, Steroid kullanımı sonrası DM ve MI bildirildi [Suwa ve diğerleri. 2009].

Statinler
Statinler inflamasyonun inhibisyonu ve immünomodülatör ve antioksidan etkileri içeren pleiotropik etkilere sahiptir.. Bir pilot çalışma simvastatin kullanımını araştırdı 40 IBM'de mg [Sancricca ve diğerleri. 2011]. Açık etiketli bir denemede 14 hastalar bitti 12 aylar, hiçbir hastada anlamlı klinik iyileşme görülmedi. Kaslarda zaten bilinen toksik etkiler göz önüne alındığında, Şu anda sporadik inklüzyon cisimciği miyozitinin tedavisi için simvastatin önerilemez..

Egzersiz eÄŸitimi
Son zamanlarda, İmmünsüpresif tedavi ile birlikte yapılan fiziksel egzersizin miyozit hastalarında klinik sonuçlar üzerinde yararlı etkileri olduğu bulunmuştur. [Nader ve Lundberg, 2009]. Veriler ayrıca egzersizin kaslarda hem sistemik hem de lokal olarak antiinflamatuar etkiler gösterdiğini düşündürmektedir.. Direnç eğitimiyle bağlantılı olarak damar tıkanıklığını içeren IBM hastaları için yeni bir farmakolojik olmayan yaklaşım önerildi [Gualano ve diğerleri. 2010A, 2010B]. Araştırmacılar, orta yoğunlukta direnç antrenmanı ile birlikte turnike manşetleri kullanarak kas kan akışını kısıtlayarak bunu gösterdiler., 12 haftalık bir antrenman programının ardından kas kütlesinde ve fonksiyonunda bir artış görüldü. Makalenin video bileşeni şu adreste bulunabilir: http://www.jove.com/details.php?kimlik=1894.

Çözüm
Özetle, Bugüne kadar inflamatuar miyopatilerin tedavisi, hastalığın nadir olması ve büyük randomize klinik çalışmaların azlığı nedeniyle karmaşık hale gelmiştir.. IMACS standartlaştırılmış yanıt kriterlerinin tanıtılması ve kullanılmasıyla birlikte (iyileştirmenin tanımı) klinik çalışmalarda, denemelerin yapılması ve aralarında karşılaştırma yapılması daha kolay olacaktır. Dirençli vakaların tedavisinde zorluklar devam etse de, Patogenezin aydınlatılması devam ediyor, farklı fenotiplerin anlaşılması, antikor durumu, sitokin ortamı, ve hatta düzenleyici genler terapötik hedefler için birçok yol açmıştır. Bu çabaların sonunda miyozit hastaları için daha iyi klinik sonuçlara dönüşeceğini tahmin ediyoruz..

Finansman