Son güncelleme: Ağustos 17, 2026
Kardiyovasküler Rejenerasyonda Mezenkimal Kök Hücreler: Gelişen Araştırma Yönergeleri ve Klinik Uygulamalar
Marcin Majka Maciej Sułkowski Bogna Badyra Piotr Musiałek
https://doi.org/10.1002/sctm.16-0484
Deneysel ve erken klinik veriler şunu göstermektedir:, birçok benzersiz özellik nedeniyle, mezenkimal kök hücreler (MSC'ler) Tedavisi zor veya tedavi edilemeyen hastalıklarda diğer hücre tiplerine göre daha etkili olabilir. İzolasyon ve kültür kolaylığının yanı sıra salgılama ve immünomodülatör yetenekleri nedeniyle, MSC'ler hücre bazlı tedaviler alanında en umut verici seçenektir. Her ne kadar çeşitli kaynaklardan gelen MSC'ler birçok ortak özelliği paylaşsa da, ayrıca birkaç önemli farklılık da sergiliyorlar. Bu farklılıklar yansıtabilir, kısmen, hücrelerin kaynaklandığı nişlerin spesifik bölgesel özellikleri. Dahası, MSC'lerin morfolojik ve fonksiyonel özellikleri, izolasyon protokolleri ve hücre kültürü koşulları arasındaki değişikliklere karşı hassastır. Bu gözlemler, gelecekteki klinik çalışmalarda MSC'lerin en verimli şekilde kullanılması için üretim protokollerinin dikkatli bir şekilde hazırlanmasının gerekli olacağını göstermektedir.. Tipik bir insan miyokard enfarktüsü yaklaşık olarak kaybı içerir. 1 milyar kardiyomiyosit ve 2-3 milyar diğer (çoğunlukla endotelyal) miyokard hücreleri, önde gelen (maksimum tıbbi tedaviye rağmen) Yaşamın uzunluğu ve kalitesi üzerinde önemli bir olumsuz etki. On yıldan fazla süren yoğun araştırmalara rağmen, “en iyiyi” arayın (güvenli ve maksimum etkili) Miyokardiyal rejenerasyonu yönlendiren hücre tipi devam ediyor. Bu incelemede, MSC'lerin en önemli özellikleri ve MSC araştırmaları alanındaki son keşifler hakkındaki bilgileri özetliyoruz, ve MSC'lerin kardiyovasküler rejenerasyonda kullanımına ilişkin klinik öncesi ve erken klinik çalışmalardan elde edilen güncel verileri açıklayın. Kök Hücre Translasyonel Tıp 2017;6:1859–1867
_______________________________
Reklamcılık:
Kök Hücre Tedavisi Avrupa
_______________________________
Önem Beyanı
Bu kısa derleme mezenkimal kök hücrelerin mevcut ve gelecekteki uygulamalarını tartışıyor (MSC) kardiyovasküler bozuklukların tedavisinde. MSC'lerin etki mekanizmalarına güçlü bir vurgu yaparak bu alanda yürütülen hem klinik öncesi hem de klinik araştırmaları özetlemektedir.. Ana etkisi devam eden ve biten çalışmaların kapsamlı özetidir..
giriiş
Kardiyovasküler hastalıklar (CVD'ler) dünya çapında bir numaralı ölüm nedenidir 1. KVH'lar sadece yaşlıları değil aynı zamanda çalışma ve sosyal kapasitelerinin zirvesinde olan orta yaşlı insanları da etkilemektedir.; buradan, CVD'ler toplumda çok büyük bir tıbbi ve ekonomik sorundur.
Son yıllarda farmakolojik ve endovasküler tedavilerde muazzam ilerlemelere tanık olduk., cerrahi tekniklerde de, ve bugün, Kalp hastalıklarının önlenmesine yönelik büyük çaba harcanıyor 1. Yine de, KVH'lar hastaların önemli bir kısmında kronik ve ilerleyici bir yük olmaya devam etmektedir, kalp nakli veya kalıcı sol ventriküler destek gerektiren kalp yetmezliğine yol açan 1.
Geleceğin deneysel tedavileri arasında, yapay (mekanik) kalp değiştirme 2 ve kardiyak rejeneratif yaklaşımlar (biyolojik kalpler dahil) en umut verici olmaya devam ediyor. Bugün, kök hücreler rejeneratif terapötik stratejilerde önemli bir odak noktasıdır.
Keşfedilen 1970 [3], mezenkimal kök hücreler (MSC'ler) Onları gelecekteki rejeneratif kalp tedavileri için önemli adaylar haline getiren çeşitli spesifik özelliklere sahiptirler.. Bugün, MSC'ler Uluslararası Hücresel Terapi Derneği tarafından kendini yenileyen olarak tanımlanmaktadır, Standart kültür koşulları altında plastik yapışma sergileyen ve CD73 ve CD90'ı eksprese eden ancak CD45'i eksprese etmeyen çok potansiyelli hücreler, CD34, CD14, CD11b, CD79α, CD19, veya HLA-DR yüzey işaretleyicileri, in vitro çoklu soy farklılaşma kapasitesine sahip 4. MSC'ler ayrıca mezenkimal stromal kök hücreler olarak da bilinir., multipotent yetişkin progenitör hücreler, tıbbi sinyal hücreleri, ve mezenkimal progenitör hücreler (MPC'ler); Yine de, MPC'ler bazen ayrı bir hücre popülasyonu olarak da sınıflandırılır. 5.
MSC'lerin kaynakları arasında, kemik iliği 3 ve yağ dokusu 6 bugüne kadar en çok araştırılan. Fakat, MSC'ler göbek kordonu kanında da bulunur 7, diş hamuru 8, sinovyal sıvı 9, amniyotik sıvı 10, ve idrar 11. Göbek kordonu Wharton jölesi (WJ)Türetilmiş MSC'ler son zamanlarda büyük ilgi görüyor, bazı benzersiz özellikleri ve rejeneratif hücrelerin "sınırsız" kullanıma hazır kaynağı olarak kullanılmalarının fizibilitesi nedeniyle 12, 13.
Çeşitli kaynaklardan gelen MSC'ler çeşitli özellikleri paylaşsa da, ayrıca birkaç farklılık sergiliyorlar. MSC popülasyonlarındaki bu farklılıklar, kaynaklandıkları nişlerin belirli bölgesel özelliklerini yansıtabilir.. MSC'lerin özellikleri aynı zamanda hücre kültürü koşullarındaki ve izolasyon protokollerindeki değişikliklere de duyarlıdır 14-16.
Kemik iliğinden elde edilen MSC'lerin özellikleri (BM-MSC'ler), yağ dokusu (AT-MSC'ler) ve WJ (WJ-MSC'ler) farklı kültür koşullarında ve farklılaşma sırasında değişiklik gösterir 15-17. Örneğin, WJ-MSC'ler hücre kültürü koşullarından bağımsız olarak en yüksek proliferatif potansiyeli ifade eder 18, 19. AT-MSC'ler ve BM-MSC'ler, ancak WJ-MSC'ler değil, Serum varlığında kültürlenen yüksek miktarda hücre dışı matriks bileşeni üretir. Yalnızca AT-MSC'ler kolajen üretebilir (BEN, II, ve III). Hücre kültürü koşullarından bağımsız olarak, BM-MSC'ler yüksek proanjiyojenik özellikleri korur 15-17. Diğer çalışmalar BM-MSC'lerin en immünosüpresif hücreler olduğunu göstermiştir.. Bu gözlemler MSC'lerin özelliklerinin güçlü bir şekilde hücre kaynağına ve kültür koşullarına bağlı olduğunu göstermektedir. 18, 20, 21 ve gelecekteki klinik çalışmalarda çeşitli MSC türlerinin en verimli şekilde kullanılmasını önerebilir.
Bu derleme, son keşifler ve MSC'lerin kardiyovasküler araştırmalar alanında klinik kullanımı hakkında kısa bilgiler sunmayı amaçlamaktadır..
MSC'lerin Kardiyovasküler Tedavideki Rolleri
Doğrudan Farklılaştırma: MSC'lerin Birincil Mekanizması Değil’ Aksiyon
Kalp, hücrelerle dolu hücre dışı matris iskeletinden yapılmış bir pompadır., yaklaşık olarak 30% Bunlardan kardiyomiyositler ve 70% bunların bazıları endotel hücreleridir 22. MSC'ler çeşitli hücre tiplerine farklılaşma potansiyeline sahiptir, kardiyomiyositler dahil 23, 24. MSC benzeri hücreler perivasküler adventisyal nişlerde bulunabilir 25; Dahası, bu hücreler in vitro epigenetik olarak kardiyovasküler öncülere farklılaştırılabilir 26. Bazı yazarlar MSC'lerin hem in vitro hem de nöral ve glial hücrelere daha geniş farklılaşma potansiyeli olduğunu öne sürdüler., iskelet miyositleri, hepatositler, ve endotel hücreleri 27 — ve in vivo, çünkü yeni kardiyomiyositler 28, damar düz kas hücreleri, ve MSC enjeksiyonlarının yapıldığı bölgelerde endotel hücreleri bulunmuştur. 29. Bu çalışmalar ve diğer araştırmalar 30 MSC'lerin yeni kas oluşumundan bağımsız olarak büyük ve küçük damar oluşumu yoluyla neovaskülogeneze katkıda bulunduğunu göstermiştir.. MSC'ler farklı hücre tiplerine farklılaşabilmelerine rağmen, kardiyomiyositler ve endotel hücreleri dahil, bu muhtemelen onların kardiyovasküler rejenerasyondaki birincil etki mekanizması değildir. 29.
MSC'lerin Aşılanmasına Karşı Kardiyak Tutma
Anlamlı bir terapötik etki yaratmak için etkili dağıtım ve rejeneratif hücrelerin daha iyi tutulması esastır. 31-35 çünkü eğer hücreler ilk etapta hedef bölgeye ulaşamazlarsa, herhangi bir etki yaratma şansları yok. Diğer bir temel konu ise terapötik hücrelerin uzun süreli aşılanmasıdır.. İkincisi olabilir, bir dereceye kadar, hayvan modellerinde değerlendirildi 36 ancak teknik ve güvenlik sınırlamaları ve hücre üzerinde herhangi bir potansiyel toksik etki gibi etikete özgü sınırlamalar nedeniyle insanlarda henüz sistematik olarak uygulanmadı. 37 ve/veya etiketin terapötik hücreden atılımı (yani, çoğu durumda, zamana bağlı) ve hücre varlığına dair yanlış sinyal sağlayabilir (hücre vs. etiket varlığı) 38.
MSC'lerin aşılanma oranı oldukça düşük görünüyor 28. Bu fenomen, MSC transplantasyonunun sağlam yararlı etkilerinin ortaya konduğu birçok klinik öncesi ve klinik gözlemle çelişmektedir., fibrozun azalması gibi, anjiyogenezin uyarılması, ve kasılma fonksiyonunun restorasyonu, gözlemlendi. Geliştirilmiş bir dağıtım tekniği kullanma, Grubumuz yakın zamanda yüksek ve tekrarlanabilir bir elde tutma oranına ulaştı (≈30%) Yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsünden sonra insanlarda peri-enfarktüs bölgesindeki 99Tc etiketli WJ-MSC'lerin oranı 39.
Temel MSC'lerin eylem mekanizmaları arasında, parakrin salgısı 40-43 ve hücre-hücre etkileşimleri 44-46 en önemli gibi görünüyor. Bu mekanizmalar ile, Terapötik hücrelerin tekrar tekrar uygulanması, terapötik etki açısından uzun süreli aşılamaya odaklanmaktan çok daha alakalı olabilir..
Çeşitli Bileşiklerin Salgılanması MSC'lerin Benzersiz Bir Özelliğidir
MSC'ler çeşitli sitokinler salgılar, hematopoietik hücre çoğalması ve interlökin-6 gibi farklılaşma sinyalleri dahil, fms benzeri tirozin kinaz 3 ligand, granülosit ve makrofaj kolonisini uyarıcı faktörler 47, 48. Anti-apoptotik ve anjiyojenik faktörlerin salgılanması yoluyla uygulama alanı çevresinde kardiyomiyosit apoptozunun inhibisyonu yoluyla kalp korumasını indükleyebilirler., salgılanan kıvrılmış protein gibi 2, Wnt sinyal yolunu modüle eden 41, ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), anjiyogenezi uyaran 40. Proanjiyojenik moleküllerin salgılanması, enfarktüslü kalplerde neovaskülogenez için çok önemlidir., Çünkü VEGF içermeyen MSC'ler daha az etkilidir 40.
Önemli olan, sitokin üretiminin ötesinde, MSC'ler, skar dokusundaki hücre dışı matrisi yeniden düzenleyen metaloproteinazları salgılar 49. Enfarktüslü kalplerin rejenerasyonu ve fonksiyonel restorasyonu için skar dokusunun ters şekilde yeniden şekillenmesi ve nekrotik miyokard dokusunda antifibrotik etkiler gereklidir.. Dahası, MSC'ler ayrıca endojen kalp kök hücrelerinin çoğalmasını ve farklılaşmasını doğrudan uyarır. (CSC'ler) 50, böylece kas yenilenmesine katkıda bulunur.
ilginç bir şekilde, MCS'ler tarafından salgılanan tek ajanlar çözünebilir sitokinler ve yeniden yapılanma faktörleri değildir.. Eksozomlar, mikroRNA'lar içerebilen ve biyolojik etkilere neden olabilen küçük hücre dışı keseciklerdir., uzak yerlerde bile. MSC'lerin, miyokardiyal iskemi/reperfüzyon hasarının fare modelinde enfarktüs boyutunu azaltan eksozomlar salgıladığı gösterilmiştir. 43.
İmmünomodülasyon: MSC Rejeneratif Potansiyelinin Önemli Bir Özelliği
Hem doğuştan hem de kazanılmış bağışıklık, kalp onarımını yöneten farklı ve karşılıklı olarak özel olmayan olayları koordine eder. Hücresel kalıntıların giderilmesi, kalan kalp dokusunun telafi edici büyümesi, Yerleşik veya dolaşımdaki öncü hücrelerin aktivasyonu, damar ağının niceliksel ve niteliksel modifikasyonları, Fibrotik skar oluşumu ve inflamatuar yanıt, kalp hasarını takiben rejeneratif süreci yönlendirir. 51.
MSC'lerin en dikkat çekici özelliği, orta derecede HLA sınıf I ekspresyonu ve HLA sınıf II ekspresyonunun bulunmamasıdır., böylece onların bağışıklık ayrıcalığıyla sonuçlanır 4. Birçok klinik çalışmada MSC'lerin immünolojik reaksiyonları tetiklemediği sürece bulunmuştur. 12 transplantasyondan aylar sonra 52. Tersine, bağışıklık baskılayıcı özelliklere sahip oldukları biliniyor, Örneğin, monosit olgunlaşmasını antiinflamatuar tip M2 makrofajlara doğru teşvik ederek ve transforme edici büyüme faktörü-β1 gibi çözünür aracılar üreterek, hepatosit büyüme faktörü, prostaglandin E2, indoleamin 2,3-dioksijenaz, hem oksijenaz-1, çözünür HLA-G5, ve antiinflamatuar interlökin 10 [53]. MSC'ler ayrıca B hücresi ve dendritik olgunlaşmayı da durdurur, doğal öldürücü hücrelerin aktive edici reseptörlerini aşağı regüle eder, hem T yardımcı hücrelerinin hem de sitotoksik T hücrelerinin çoğalmasını baskılar, ve pro-inflamatuar sitokinlerin T hücresi üretimini inhibe eder 54. İmmünomodülatör özellikleri nedeniyle, MSC'ler graft-versus-host hastalığını tedavi etmek için kullanılır 55 ve enfarktüslü kalplerdeki iltihabı çözebilir.
Hedef Hücrelerle Doğrudan MSC İletişimi
MSC'ler ayrıca boşluk bağlantılarını içeren hücre-hücre temasları yoluyla diğer hücrelerle doğrudan etkileşime girer. 46 ve tünel açma nanotüpleri. Örneğin, MSC'ler mitokondriyi nanotüpler aracılığıyla aktarabiliyor 45, böylece miyositlerde solunum zincirinin kurtarılması yoluyla kardiyokorumanın sağlanması.
Yaralı bölgelerdeki hücrelerle doğrudan ve dolaylı iletişim yoluyla, MSC'ler yaralı dokunun yenilenmesini kolaylaştırmak için diğer kök hücreleri toplar. Bu tür etkileşimlerin bir örneği SDF-1α/CXCR4 eksenidir., hematopoietik kök hücrelerin yaralı miyokardiyuma yerleşmesini düzenleyen 56. Dahası, MSC'ler tarafından salgılanan bazı sitokinlerle tedaviden sonra kardiyomiyositler hücre döngüsüne yeniden girebilir (E.G., TGFβ). Bu gözlemler MSC'lerin yaralı dokunun onarımını tetikleyebileceğini göstermektedir.. MSC'lerin bu kendine özgü özellikleri, onları rejeneratif kalp tedavisi için ideal adaylar haline getiriyor. Figür 1 MSC'lerin eyleminin biyolojik mekanizmalarını özetler.
Figür 1
Şekil görüntüleyicide açPowerPoint
Mezenkimal kök hücrelerin kardiyovasküler hastalıklardaki etki mekanizmaları. Kısaltma: GVHD, Graft vs host hastalığı. Kaynak: Servier Tıp Sanatı, değiştirilmiş.
MSC'leri İçeren Klinik Öncesi Kardiyovasküler Çalışmalar
MSC'lerin CVD'lerde etki gösterdiği yukarıda belirtilen hücresel mekanizmaların çoğu, orijinal olarak hayvan çalışmalarında tanımlanmıştır.. MSC'lerin kardiyomiyositlere farklılaşma ve miyokardiyuma aşılanma potansiyeli farelerde yapılan öncü deneylerde gösterilmiştir. 28, desmin'in ifadesini ortaya çıkaran, β-miyozin ağır zinciri, α-aktin, kardiyak troponin T, ve fosfolamban, kasılma proteinlerinin sarkomerik organizasyonunun yanı sıra, insan BM-MSC'leri enjekte edilen farelerin sol ventriküllerinde. Bu ve başka bir hayvan çalışması 57 MSC'lerin enjeksiyonundan sonraki faydalı etkilerin, MSC'lerin basit farklılaşması ve aşılanmasına atfedilebilenleri aştığını göstermiştir.. İmmünsüpresif özellikleri nedeniyle, MSC'lerin, akut miyokarditli bir sıçan modelinde parakrin etkileri yoluyla inflamasyonu çözerek ve kalp fonksiyonunu iyileştirerek iskemik olmayan kalp bozukluklarıyla ilişkili durumları iyileştirdiği bulunmuştur. 58.
Allojeneik MSC'lerin enfarktüslü domuz kalplerine perkütan enjeksiyonunun uzun süreli engraftrasyonla sonuçlandığı bulunmuştur., ejeksiyon fraksiyonunda iyileşme, skar dokusu oluşumunun azalması, ve genel kalp fonksiyonuna faydaları. Dahası, Bu prosedürün güvenli olduğu ve nakledilen hücrelerde immün ayrıcalıklı etkiler ürettiği bulunmuştur., allojeneik alıcılar tarafından reddedilmedikleri için 59. MSC'lerin faydalı etkileri, akut ve/veya subakut miyokard enfarktüsünün hayvan modelleriyle sınırlı değildir.. MSC'lerin düz kas hücrelerine ve endotelyal hücrelere farklılaşabildiğinin tespit edildiği köpeklerde iskemik kalp hastalığının kronik bir modelinde de ümit verici sonuçlar gözlemlenmiştir., böylece damarlanmanın artmasına ve kalp fonksiyonunun iyileşmesine neden olur 60. Otolog MSC'ler ayrıca domuzlarda iskemi-reperfüzyonun neden olduğu kardiyomiyopatinin kronik bir modeline güvenli bir şekilde iletilmiştir., Böylece yapısal ve işlevsel ters yeniden şekillenme ortaya çıkar 61.
Domuzlar gibi büyük hayvan modelleri, boyutları nedeniyle temel araştırma ile klinik uygulama arasındaki boşluğu kapatmak için en iyisidir., anatomi ve fizyolojisi insanınkine benzer. Bu modeller yalnızca nakledilen hücrelerin optimal sayısını ve nakil zamanını seçmeye yardımcı olmakla kalmaz, aynı zamanda en iyi yöntemin belirlenmesine de yardımcı olur. (transendokardiyal vs. intrakoroner vs. intravenöz) nakledilen MSC'lerin teslimi ve görüntülenmesi için 62. Her ne kadar klinik öncesi çalışmalardaki sonuçlar oldukça umut verici olsa da, geniş bir yelpazedeki kalp fonksiyonlarında iyileşme gösteriyor - artan ejeksiyon fraksiyonu, skar dokusunda azalma, tersine çevrilmiş yeniden yapılanma, geliştirilmiş kontraktilite, artırılmış kalp perfüzyonu, ve kan damarı yoğunluğunun artması 28-30, 40, 43, 53, 58, 61, 63, 64—MSC'lerin güvenliği ve etkinliğinin uzun vadeli değerlendirmesine hâlâ ihtiyaç var.
MSC Rejeneratif Potansiyelinin Kardiyovasküler Klinik Araştırmalara Çevirisi
Miyokardiyal onarımı ve rejenerasyonu uyarmaya yönelik hücresel tedavilerin klinik uygulamalarında temel hususlar, tavizsiz güvenlik ve maksimum klinik etkinliktir.. Tipik bir insan miyokard enfarktüsü yaklaşık olarak kaybı içerir. 1 milyar kardiyomiyosit ve 2-3 milyar diğer (çoğunlukla endotelyal) miyokard hücreleri 65, önde gelen (maksimum tıbbi tedaviye rağmen) Yaşamın uzunluğu ve kalitesi üzerinde önemli bir olumsuz etki 1, Laboratuvar düzeyinde, Klinik güvenliğin maksimuma çıkarılması kromozomal stabilitenin değerlendirilmesini içerir 66. Rejeneratif kapasite için hücre potansiyelinin maksimuma çıkarılması, hücre tipinin tanımlanmasını veya seçimini içerir, potansiyel hücre ön işlemi, ve hedef bölgede yüksek alımı sağlayacak dağıtım yöntemi.
Akut Miyokard İnfarktüsünde MSC Transplantasyonunun Etkisi
Akut/subakut miyokard enfarktüsünde MSC'lerin uygulanmasına odaklanan çalışmalarda, BM-MSC'ler yaygın olarak kullanılmaktadır (Masa 1). Öncü bir çalışmada, kısa vadeli (6 aylar) Allojeneik MSC'lerin intravenöz enjeksiyonlarının güvenliği analiz edildi. Aritmojenisite veya tümör oluşumu gözlenmedi, ve genel semptom skorları ve ejeksiyon fraksiyonları, plasebo grubundaki etkilere kıyasla iyileşme eğilimindeydi 67. Başka bir çalışmada, BM-MSC'lerin 5 yıllık takip sırasında akut miyokard enfarktüsü geçiren küçük hasta grubu için güvenli olduğu bulunmuştur. 68.
Masa 1. Kardiyovasküler bozukluklarda MSC'leri içeren seçilmiş klinik çalışmalar
Bozukluk Deneme kısaltması ve/veya numarası Aşama Deneme türü Uygulanan hücre Hücre miktarı Başlangıçtan itibaren geçen süre Uygulama yöntemi Sonuçlar Referans
Miyokard enfarktüsü NCT00114452 Randomize edildim, çift kör, plasebo kontrollü, BM-MSC'lerde doz artırımı 0.5 × 106/kg, 1.6 × 106/kg, 5.0 × 106/kg 1-10 gün intravenöz aritomojenite yok, tümörojenite yok [ 67]
Miyokard enfarktüsü NCT00877903 II randomize, çift kör, plasebo kontrollü alio BM-MSC'ler açıklanmadı <7 intravenöz gün ↓ hipertrofi ↓. aritmi, sol ventrikül ters yeniden şekillenmesi -
Miyokard enfarktüsü NTR1553 I randomize olmayan, kontrollü otomatik BM-MSC'ler >10 × l06 <1 ay intramiyokardiyal yan etki yok [ 68]
Miyokard enfarktüsü APOLLO, NCT00442806 I/IIa randomize, çift kör, plasebo kontrollü otomatik AT-MSC'lerin ortalaması 17,4 ± 4,1 × 106 <24 saat intrakoroner yan etki yok ↓. skar dokusu ↑ perfüzyon [ 69]
Miyokard enfarktüsü - ilk insanda pilot WJ-MSC'ler 30 × 106 5–7 gün transkoroner yan etki yok [ 13]
Myocardial infarction NCT01291329 II randomized, çift kör, placebo‐ controlled alio WJ‐MSCs 6 × 106 5–7 days intracoronary ↑ ejection fraction ↓ heart perfusion [ 70]
Myocardial infarction CADUCEUS, NCT00893360 I prospective, rastgele, controlled auto MSCs+ CSCs 12.5, 25 × 106 1, 5–3 months intracoronary ↓ scar tissue ↑ contractility [ 71]
Chronic ischemic cardiomyopathy POSEIDON, NCTO1087996 I/II randomized comparison, dose escalation alio vs auto BM‐MSCs 20, 100, 200 × 106 not applicable transendocardial ↑ ejection fraction ↓ scar tissue [ 73]
Chronic ischemic cardiomyopathy TAC‐HFT, NCT00768066 I/II randomized, blinded, placebo‐controlled auto BM‐MSCs vs auto BMMNCs 100, 200 × 106 not applicable transendocardial no adverse effects ↓ infarct size [ 74]
Chronic ischemic cardiomyopathy PROMETHEUS, NCT00587990 I/II randomized, blinded, plasebo kontrollü otomatik BM-MSC'ler 2 × 107, 2 × 108 uygulanamaz intramiyokardiyal lokal ↑ kasılma ↓ skar dokusu [ 75]
Kronik iskemik kardiyomiyopati HASSAS, NCT00426868 II randomize, plasebo kontrollü, çift kör otomatik AT-MSC'ler 0.4 × 106 / kilogram, 0.8 × 106 / kilogram, 1.2 × 106 /kg uygulanamaz transendokardiyal ↑ sol ventriküler kütle ↑ kontraktilite ↑ perfüzyon [ 76]
Kronik iskemik kardiyomiyopati C-CURE, NCT00810238 II/III randomize, tek kör, ön koşullandırılmış otomatik BM-MSC'ler 6–11 × 108 uygulanamaz endoventriküler ↑ ejeksiyon fraksiyonu [ 77]
İskemik kalp yetmezliği CHART-1 NCTO 1768702 III muhtemel, çok merkezli, rastgele, kontrollü, çift kör otomatik BM-MSC'ler >24 × 106 retansiyonu arttırılmış kateter ile endomiyokardiyal olarak uygulanamaz yan etki yok [ 78]
Kronik iskemik kardiyomiyopati, dirençli anjina MyStromal Hücre, NCT01449032 II randomize, çift kör, placebo‐ controlled VEGF‐stimulated alio AT‐MSCs undisclosed not applicable intramyocardial unpublished [ 79]
Kısaltmalar: AT-MSC'ler, MSCs derived from adipose tissue; BMMNCs, kemik iliği mononükleer hücreleri; BM-MSC'ler, MSCs derived from bone marrow; WJ-MSC'ler, Wharton’s jelly‐derived MSCs.
In addition to BM‐MSCs, AT‐MSCs have also been tested for efficacy in myocardial regeneration (Masa 1). In the APOLLO trial, application of AT‐MSCs resulted in improved cardiac function, elevated perfusion, and a decrease in the extent of scar tissue 69. On the basis of the results of this study, an ongoing phase III ADVANCE (NCT01216995) trial was launched. MPCs are also being tested for their safety, feasibility and efficacy in the treatment of acute ST‐elevation myocardial infarction after their intracoronary administration in the AMICI trial (NCT01781390).
WJ ayrıca akut miyokard enfarktüsünün tedavisinde klinik uygulama için umut verici bir MSC kaynağıdır.. WJ-MSC'lerin güvenli ve faydalı olduğu iki bağımsız çalışmada gösterilmiştir. 13, 70, ve ayrıca enfarktüs boyutu ve sol ventriküler kontraktilite üzerinde de olumlu etkileri vardı. 59.
Farklı bir tasarım olan CADUCEUS'un kullanıldığı bir çalışmada kardiyosferlerin uygulanması (otolog MSC'lerin CSC'lerle karışımı) gerçekleştirildi. Bu çalışma, tedavi grubunda skar dokusunda orta derecede bir azalma ve canlı kalp kütlesinde ve kontraktilitede artış olduğunu buldu.; Yine de, ejeksiyon fraksiyonunda herhangi bir değişiklik olmadı 71. Bir yıllık takip, müdahalenin güvenliğinin ve tedavi edici etkilerinin korunduğunu gösterdi 72.
MSC Transplantasyonunun Etkinliği Kronik İskemik Kardiyomiyopatide En Yüksektir
Kronik iskemik kardiyomiyopati, MSC'lerin yoğun olarak değerlendirildiği ve oldukça etkili olduğu düşünülen başka bir kardiyovasküler hastalıktır. (Masa 1). POSEIDON denemesinde, BM-MSC'lerin allojenik ve otolog transendokardiyal uygulamaları karşılaştırıldı. Her iki hücre türü de benzer etkiler gösterdi; ejeksiyon fraksiyonunda iyileşme ve yara izinin boyutunda azalma 1 müdahaleden sonraki yıl 73.
TAC-HFT denemesinde, BM-MSC'lerin ve kemik iliği mononükleer hücrelerinin etkileri (BMMNCs) karşılaştırıldı. Her iki hücre tipi de ciddi olumsuz etkileri tetiklemedi; Yine de, BM-MSC'ler, ancak BMMNC'ler değil, enfarktüs boyutunda azalmaya ve kontraktilitede ve genel yaşam kalitesinde iyileşmelere neden oldu; Yine de, ejeksiyon fraksiyonunda herhangi bir değişiklik gözlemlenmedi 74.
BM-MSC'ler’ Kronik iskemik kardiyomiyopatinin tedavisinde faydalı etkiler açıktır, ancak etkiler sınırlı olma eğilimindedir ve enjeksiyon bölgesine lokalizedir. PROMETHEUS çalışmasında, Koroner arter bypass ameliyatı geçiren hastalara otolog MSC'ler verildi. 18 aylık takipte kasılma ve perfüzyonun arttığı ve enjekte edilen segmentlerde skar dokusu boyutunun azaldığı görüldü.. Fakat, Katılımcı sayısının az olması ve plasebo grubunun bulunmaması bu sonuçların genelleştirilebilme derecesini kısıtlamaktadır 75.
MSC naklinin etkileri yalnızca enjeksiyon bölgesiyle değil aynı zamanda nakledilen hücre sayısıyla da sınırlı olabilir.. Bahsedilen çalışmaların çoğu doz artırma yaklaşımlarını kullanmıştır. (arasında değişen 12.5 × 106 ile 11 × 108), devam eden TRIDENT araştırması - faz II klinik deneyi (NCT02013674)— transendokardiyal olarak nakledilen allojenik MSC'lerin optimal sayısını belirlemeyi amaçlamaktadır, Bu en azından miyokard enfarktüsü sırasında kaybedilen hücre sayısına karşılık gelmelidir, ancak yine de kültür ve enjeksiyon yapılması mümkün olan bir sayı olmalıdır..
Kronik iskemik kardiyomiyopatinin tedavisinde test edilen MSC'lerin tek kaynağı kemik iliği değildir.. AT-MSC'ler ayrıca toplam sol ventriküler kütlede iyileşme sağlar, Kronik iskemik kardiyomiyopatili, seçeneği olmayan hastalarda kalp kontraktilitesi ve perfüzyon, PRECISE çalışmasının gösterdiği gibi 76. Devam eden bir faz II denemesi (KONSER-CHF) kronik kalp yetmezliği olan hastalarda c-kit pozitif CSC'lerle birlikte otolog MSC'lerin transendokardiyal enjeksiyonunun güvenliğini ve etkinliğini test ediyor.
A slightly different approach involves pretreatment of MSCs with cytokines before transplantation. In the C‐CURE study, MSCs were preconditioned with a cardiogenic cytokine cocktail before application. Increase in the ejection fraction, end‐systolic volume, 6‐minute walking distance and general quality of life were observed, with no systemic toxicity or adverse effects within 2 yıllar 77. Bu yaklaşımda, MSCs with an increased commitment to a cardiopoietic lineage are believed to be more promising than unstimulated MSCs. The C‐CURE results inspired the multinational CHART‐1 trial, conducted in 39 hastaneler. A recent update from this study has demonstrated the safety of cardiogenic conditioned BM‐MSCs from patients 39 weeks after transplantation 78.
A similar approach has been used in the MyStromalCell study, in which patients received VEGF‐stimulated AT‐MSCs 79. In that study, prior to transplantation, AT‐MSCs were stimulated to differentiate toward an endothelial lineage by culturing for 7 days in VEGF‐A165‐stimulation medium.
ilginç bir şekilde, there are no current trials making direct comparisons of the effects of MSCs from different sources (E.G., AT‐MSCs vs. BM-MSC'ler) in the treatment of any cardiac disorder. Benzer şekilde, no studies have compared cell delivery methods in this manner. This lack of information complicates making assumptions about optimal cell sources or delivery methods.
Studies to date have generally provided optimistic observations concerning the application of MSCs in the treatment of cardiovascular disorders (acute or chronic).
In several models, MSCs have been shown to decrease scar tissue size, yaralı kalbin perfüzyonunu ve kontraktilitesini arttırmak, Hasarlı kalp dokusunda neovaskülogenezi ve antifibrotik etkileri indükler, ve genel olarak yaşam kalitesini iyileştirin. Fakat, hala büyük ihtiyaç var, kapsayıcı, CVD'lerde MSC uygulamasının önemli özelliklerini karşılaştıran randomize kontrollü çok merkezli çalışmalar (E.G., kaynak ve hücre sayısı, kültür koşulları, zaman, ve uygulama yöntemi). Bu tür birkaç çalışma devam ediyor, bu nedenle yakın gelecekte klinik uygulama MSC'leri konusunda ihtiyatlı bir iyimserliği garanti ediyor. Masa 1 kardiyovasküler bozukluklarda MSC'leri içeren seçilmiş klinik çalışmaları sunar.
MSC Terapisinin Etkinliğini Artırma: Gelecek Hedefleri
MSC'leri içeren klinik çalışmaların umut verici sonuçlarına rağmen, MSC performansını artırmak için sürekli çaba gösteriliyor, öncelikle klinik öncesi çalışmalarda gözlemlenen etkilerin klinik çalışmalarda gözlemlenen etkilerden daha güçlü olması nedeniyle. En iyi klinik sonuçlara ulaşmak için, Transplantasyon için optimal koşullar oluşturulmalıdır. Bu koşullar hastalığın süresini içerir (akut veya kronik bozukluk); uygulanan hücre dozu; genel hasta durumu, hastanın cinsiyeti ve yaşı; ve allojenik nakil vakalarında hücre donörünün yaşı.
Hücre dağıtım yöntemi (intrakoroner vs. transendokardiyal vs. intravenöz) da tartışılıyor 37. Kardiyovasküler klinik araştırmaların sonuçlarına dayanarak, 20–100 × transendokardiyal uygulama 106 Kronik iskemik kardiyomiyopati tedavisinde MSC'ler en iyi sonuçları verebilir. Fakat, Bu konuları tartışan ve MSC transplantasyonunun tek başına standart prosedürlerin etkinliğini aşan güvenilir etkinliğini gösteren kapsamlı çalışmaların eksikliği vardır.. Nihayetinde, Kombine tedaviler en uygun olanı olabilir. İlginç bir konsept, sol ventriküler destek cihazları alan hastalarda MSC'leri yardımcı tedavi olarak test etmektir. 80.
Ayrıca transplantasyon için en uygun MSC kaynağını gösteren veri eksikliği de bulunmaktadır.. Temel bilim çalışmalarında gösterildiği gibi, MSC'ler, rejeneratif potansiyelleri açısından kaynaklara göre farklılık gösterebilir, yani, salgılanan trofik faktörlerin seviyelerinde veya farklı soylara olan eğilimlerinde. Fakat, BM'nin özelliklerine ilişkin yayınlanmış veriler arasında pek çok tutarsızlık vardır., AT-, ve WJ-MSC'ler. Öyleyse, Tutarlı sonuçlar elde etmek için kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu tür çalışmalar aynı zamanda spesifik klinik araştırmalar için hücre hazırlama yöntemlerini de geliştirebilir..
İskemik kardiyomiyopatinin tedavisine yönelik klinik çalışmalarda kullanılan otolog ve allojenik BM-MSC'lerin etkisi arasında fark olmadığı daha önce bildirilmişti. 73. Fakat, Allojeneik hücrelerin hazırlanabilmeleri nedeniyle otolog hücrelere göre avantajları vardır., Gerektiğinde uygulanmaya hazır kullanıma hazır ürünler olarak daha hızlı genişletilir ve karakterize edilir. Bizim 13 ve başka bir grup 70 yenilikçi bir allojenik MSC kaynağının kullanılmasını önerdiler, WJ, kalp bozukluklarının tedavisi için. CIRCULATE çalışmasında, WJ‐MSCs will be isolated from umbilical cords and characterized on the basis of their molecular features and their ability to treat cardiac disorders both in in vivo models and in a clinical trial. This approach may address the unmet needs regarding the clinical application of MSCs, which include but are not restricted to the poor availability of abundant autologous cells in the short time period after heart failure. It has been estimated that myocardial infarction is associated with loss of approximately 109 cardiac myocytes 65. Böylece, that is the order of magnitude of cells necessary for transplantation within days after a cardiac incident. An off‐the‐shelf approach appears to be more feasible than autologous cell expansion to meet this need.
Dahası, because cardiovascular disorders mainly affect elderly people with comorbidities (E.G., diyabet), it is safe to assume that their autologous cells would also suffer “comorbidities,” thereby diminishing the long‐term therapeutic effects of transplanted autologous cells. This risk is overcome via the application of “healthy, young” allogeneic cells.
Sophisticated methods for increasing MSCs efficacy involve (A) cell transplantation in combination with pharmacotherapy 80; (B) MSCs genetic modification (E.G., increasing engraftment potential 81), which may be effective but also hazardous and nonphysiological; (C) MSCs preconditioning (E.G., with VEGF, insulin‐like growth factor 1 , bone morphogenetic protein 2 or basic fibroblast growth factor) 64, 79, 82 to induce their differentiation or increase their paracrine properties; and d) application of MSCs on scaffolds 83 or in microcapsules 84 akılda kalmalarını artırmak için. Gelecekteki çalışmaların bu yaklaşımlardan hangisinin en yüksek tedavi etkinliğini sağladığını ortaya çıkarması bekleniyor..
MSC'lerin kardiyovasküler bozuklukların tedavisinde faydalı etkilerini gösteren çok sayıda klinik çalışmaya rağmen, bazı yazarlar MSC'lerin doğasını sorguladılar, ve hatta MSC'lerin ve fibroblastların morfoloji temelinde ayırt edilemeyeceğini öne sürdüler., hücre yüzeyi belirteçleri, farklılaşma potansiyeli veya immünolojik özellikler 85-87. Bu, MSC'leri doğru şekilde tanımlamanın önemini vurgular ve yanlış isimlendirme tuzağını yansıtabilir., çünkü fibroblastlarda kök hücre yapısı beklenmez.
ilginç bir şekilde, yukarıda belirtilen tüm endişelere rağmen, Hücre terapisi denemelerinde sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda gözlemlenen iyileşme düzeyi, en etkili farmakolojik tedavilerin kullanımıyla gözlemlenen düzeylerle karşılaştırılabilir düzeydedir. 39. Miyokardiyal onarımı ve yenilenmeyi teşvik eden hücresel tedavilere yönelik yaygın eleştirilerden biri, bunların miyokardiyal kontraktilite üzerindeki görünüşte küçük etkileridir., tipik olarak sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu olarak değerlendirilir (LVEF). Kalp yetmezliği olan hastalarda LVEF'de tipik olarak ≈%2-%4 oranında iyileşme rapor edildiğine dikkat edilmelidir. 88 yaygın olarak tanınan farmakolojik tedavilerin tipik etkisinden farklı değildir (E.G., beta blokerler +2.9% 89, anjiyotensin reseptör blokajı +1.3% 90, aldosteron inhibisyonu +2.0% 91 veya kardiyak resenkronizasyon tedavisi +2.7% 92. Sınırsız hücre kaynaklarının kullanımı da dahil olmak üzere hücre terapisinde gelişmeler olması bekleniyor., tekrarlanabilir hücre hasadı, En son teknolojiden yararlanan hazırlama protokolleri ve standartlaştırılmış dağıtım yöntemleri, çağdaş farmakoterapinin etkisinin büyüklüğünün ötesine geçecektir..
_______________________________
Reklamcılık:
_______________________________
Çözüm
Yukarıda tartışılan MSC'lerin bir dizi benzersiz özelliği, onları benzersiz ve umut verici terapötik ajanlar haline getirmektedir., kök hücre araştırmaları alanında. Efektör hücrelere farklılaşan tipik kök hücreler olmaktan ziyade, Hasar görmüş dokuların yenilenmesini doğrudan tetikleyen (inşaat sahasındaki inşaat işçilerine benzer), aracılar salgılayan ve/veya diğer hücrelerle doğrudan etkileşime giren ve daha sonra bu hücreleri rejeneratif eylemler gerçekleştirmeleri için uyaran veya görevlendiren yönetici hücreler olarak görev yaparlar. (şantiye şeflerine benzer şekilde). Bu etkileri kesin olarak göstermek için, MSC tedavisinin dünya çapındaki temel sağlık sorunu için tercih edilen tedavi haline gelmesinden önce, iyi tasarlanmış, randomize, çok merkezli ek çalışmalara ihtiyaç vardır., CVD'ler. Allojeneik MSC'ler terapötik ajanlar olarak özellikle ilgi çekicidir çünkü bunlar yalnızca otolog hücrelerin temel biyolojik sınırlamalarından muaf değildir. 93 aynı zamanda “kullanıma hazır” terapötik ajanlar olarak da kullanılabilir 13.
Klinik araştırmalarla karşılıklı ilişki içinde, MSC uygulamalarının klinik öncesi ve erken klinik aşamasında ele alınması gereken önemli konular şunlardır: (A) Reddi azaltmak veya ortadan kaldırmak için hücre antijenitesinin azaltılması veya ortadan kaldırılması 54, (B) Miyokardiyal retansiyonu ve engraftrasyonu arttırmak için geliştirilmiş dağıtım tekniklerinin sürekli geliştirilmesi 62, Ve (C) hücre mühendisliği ve/veya ön koşullandırma 94 rejeneratif kapasiteleri arttırmak ve hayatta kalmayı arttırmak. İnsanlarda subakut miyokard enfarktüsünde yapılan son çalışma, benzeri görülmemiş yüksek dereceli bir durumu göstermektedir. (sistematik olarak 0–5) Transkoroner olarak uygulanan doğal olarak düşük immünojenik WJ-MSC'lerin miyokardiyal alımı 39. Bu, diğer hücre tiplerinin miyokardiyal alımını yaklaşık 5 kat aşıyor (seçilmemiş veya seçilmiş kemik iliği hematopoetik veya mezenkimal hücreleri gibi) 95 subakut insan miyokard enfarktüsünde, indicating an important clinical research direction 96.
Bilimsel Vaka İncelemesi
Mevcut klinik programların olup olmadığını anlamak ister misiniz?, son araştırma gelişmeleri, veya ortaya çıkan yaklaşımlar olabilir kişisel durumunuzla alakalı?
Sorunuzu bilimsel ekibimize gönderin. Birleşik Krallık'taki NBScience merkez ofisi, uluslararası tıp merkezleri ağı genelindeki araştırmaları koordine etmektedir., bilim adamları, ve uzman danışmanlar.
- Sağladığınız bilgilerin gözden geçirilmesi
- İlgili araştırma ve klinik program bilgileri
- Durumunuza odaklanmış net bir yanıt
Hiçbir yükümlülük yok. Sorunuz gizli olarak incelenecektir.
Yalnızca eğitim ve araştırma bilgileri. Bu hizmet tıbbi tavsiye teşkil eder, teşhis, reçete, veya kişiselleştirilmiş tedavi önerisi.
