Cardio photo

Kardiyovasküler Dönüşümde Mezenkimal Kök Hücreler: Gelişen Araştırma Tarifleri ve Klinik Uygulamalar

Marcin Majka Maciej Piotr Sulkovvski Bogna Badyra Musialek
https://doi.org/10.1002/sctm.16-0484

Deneysel ve erken klinik veriler göstermektedir, nedeniyle birçok benzersiz özellikleri, mezenkimal kök hücreler (MSC'ler) tedavi edilmesi zor veya tedavi hastalıklar için diğer hücre tiplerine göre daha etkili olabilir. izolasyonu ve kültürü kolaylıklarından ve aynı zamanda bunların salgı ve bağışıklık yetenekleri sayesinde, MKH hücre bazlı terapiler alanında en umut verici seçenek. Çeşitli kaynaklardan MKH'ler birçok ortak özellikleri paylaşan rağmen, onlar da bazı önemli farklılıklar sergilerler. Bu varyasyonlar yansıtabilir, kısmen, niş spesifik bölgesel özellikleri hangi hücrelerin köken. Dahası, MSC morfolojik ve fonksiyonel özellikleri, izolasyon protokolleri ve hücre kültürü koşullarına boyunca meydana gelen değişimler yatkındır. Bu gözlemler üretim protokollerinin dikkatli hazırlanması gelecek klinik çalışmalarda MSC'lerin en verimli kullanımı için gerekli olacağını gösteriyor. Tipik bir insan miyokardiyal enfarktüs, yaklaşık yitirilmesidir 1 milyar Kardiyomiyositlerde 2-3 milyar diğer (çoğunlukla endotel) miyokard hücrelerinin, önemli (maksimize medikal tedaviye rağmen) uzunluk ve yaşam kalitesi üzerinde önemli olumsuz etkisi. Yoğun araştırmaların on yıldan uzun rağmen, “En iyi” için arama (güvenli ve maksimum etkili) Hücre tipi miyokard rejenerasyon devam götürmek. Bu derlemede, Biz MKH araştırma alanında MKH ve son keşifler en önemli özellikleri hakkında bilgileri özetlemek, ve kardiyovasküler rejenerasyon MKH'lerin klinik öncesi ve erken klinik çalışmalardan elde akım verileri tanımlamak. Kök Hücre Translational Medicine 2017;6:1859-1867

____________________________

reklâm:

Kök Hücre Ukrayna'da Terapi

____________________________

Önemi Bildirimi
Bu özlü yorum mezenkimal kök hücrelerin şimdiki ve gelecekteki uygulamaları tartışır (MSC) kardiyovasküler hastalıkların terapisinde. Bu MSC etki mekanizmaları önem veren, bu alanda yürütülen hem klinik öncesi ve klinik denemeler özetlemektedir. Başlıca etki devam eden ve bitmiş çalışmaların kapsamlı özetinde yatıyor.

Giriş
Kardiyovasküler hastalıklar (CVDs) Dünya çapında bir numaralı ölüm nedenidir 1. CVDs onların çalışma ve sosyal kapasitelerinin zirvesinde yaşlı insanlar değil, aynı zamanda orta yaşlı insanlar sadece etkiler; bundan dolayı, CVDs toplumda muazzam bir tıbbi ve ekonomik sorun.

Son on yıl farmakolojik ve endovasküler tedavilerin büyük aşama tanık olduk, hem cerrahi tekniklerde olduğu gibi, ve bugün, zahmetli bir miktarda kardiyak hastalığın önlenmesi yaklaşılmaktadır 1. yine de, CVDs hastaların önemli bir kısmında kronik ve progresif yük kalacak, Kalp yetmezliğine yol açan kalp nakli veya kalıcı sol ventrikül destek gerektiren 1.

Geleceğin deneysel terapiler arasında, yapay (mekanik) kalp yedek 2 ve kardiyak rejeneratif yaklaşımlar (Biyolojik kalpleri dahil) En umut verici kalır. Bugün, kök hücreler rejeneratif tedavi stratejilerinde önemli bir odak noktası vardır.

 

Cardio photo

yılında keşfedilen 1970 [3], mezenkimal kök hücreler (MSC'ler) Gelecekteki rejeneratif kalp terapiler için onlara önemli adayları yapmak birçok spesifik özelliklere sahip. Bugün, kendini yenileyen olarak MKH'ler Hücre Tedavisi Uluslararası Derneği tarafından tanımlanmıştır, Standart kültür şartlarında plastik yapışma gösterdiği ve CD73 ve CD90 ancak CD45 sergiler Multipotent hücreleri, CD34, CD14, CD11, CD79α, CD19, ya da HLA-DR yüzey belirteçleri, İn vitro multilineage farklılaşma kapasitesi ile 4. MSC'ler, mezenkimal stromal kök hücreleri olarak bilinir, multipotent yetişkin progenitör hücrelerin, tıbbi sinyal hücreler, ve mezenkimal progenitör hücreler (PPM'lerin); ancak, PPM'lerin de zaman zaman hücre ayrı bir nüfus olarak sınıflandırılır 5.

MSC nin kaynakları arasında, kemik iliği 3 ve adipoz dokusu 6 olmuştur şimdiye dek en yaygın çalışılan. ancak, MSC'ler da göbek kordonu kanında bulunan 7, Diş pulpası 8, sinoviyal sıvı 9, amniyotik sıvı 10, ve idrar 11. Göbek kordonu Wharton jöle (WJ)-çıkarılmış MSC'ler geçenlerde önemli dikkat kazanmaktadır, rejeneratif hücrelerin “sınırsız” kullanıma hazır kaynağı olarak kendilerine özgü özellikleri ve kullanım fizibilite bazı dolayı 12, 13.

Çeşitli kaynaklardan MKH'ler birkaç özelliklerini paylaşan rağmen, onlar da birkaç farklılıklar sergilerler. MSC'ler popülasyonlarında Bu varyasyonlar, kaynaklandıkları niş özel bölgesel özelliklerini yansıtmaktadır. MSC'ler özellikleri de hücre kültür koşulları ve izolasyon protokollerinde varyasyonlara karşı hassastır 14-16.

MSC özellikleri, kemik iliğinden türetilmiş (BM-MSC'ler), yağdoku (AT-MKH) ve WJ (WJ-MSC'ler) Farklı kültür koşulları ve farklılaşması sırasında değişir 15-17. Örneğin, WJ-MKH hücre kültürü koşullarının bağımsız en yüksek çoğalma potansiyeli ifade 18, 19. AT-MKH ve BM-MKH, fakat WJ-mezenkimal değil, serum mevcudiyetinde kültürlenmiş hücre dışı matris bileşenlerinin yüksek miktarlarda üretmek. Sadece AT-MSC kollajen üretebiliriz (ben, II, ve III). Ne olursa olsun hücre kültürü koşullarının, BM-MSC'ler yüksek proanjiyogenik özelliklerini korumak 15-17. Diğer çalışmalar BM-MKH'ler en bağışıklık hücreleri olduğunu göstermiştir. Bu gözlemler MSC'lerin özellikleri şiddetle hücre kaynağı ve kültür koşullarına bağlı olduğunu düşündürmektedir 18, 20, 21 ve gelecekteki klinik çalışmalarda çeşitli MKH'ler tiplerinin en verimli kullanılmasını önerebilir.

Bu yorum son keşifler üzerinde özlü bilgi ve kardiyovasküler araştırma alanında MSC'lerin klinik kullanımını sunmayı amaçlamaktadır.

Kardiyovasküler Terapi MSC'lerin Rolleri
Doğrudan Farklılaşma: MSC nin Değil İlköğretim Mekanizması’ Aksiyon
Kalp hücreleri ile doldurulur bir hücre dışı matriks iskeletinin inşa edilmiş bir pompadır, yaklaşık olarak 30% bunlardan kardiyomiyositlerde ve 70% endotelyal hücrelerdir 22. MSC'ler birkaç hücre tiplerine farklılaşma potansiyeline sahip, kardiyomiyositlere dahil 23, 24. MSC benzeri hücreler perivasküler adventisyal nişler bulunabilir 25; Dahası, Bu hücreler, kardiyovasküler öncülerine in vitro epigenetik ayırt edilebilir 26. Bazı yazarlar hem nöral ve glial hücreler in vitro-içine MSC'lerin daha da geniş bir farklılaşma potansiyeli sürmüşlerdir, iskelet miyositler, hepatositler, ve endotelyal hücreler, 27-ve in vivo, Yeni kardiyomiyositlere çünkü 28, vasküler düz kas hücreleri, ve endotelial hücrelerin MSC'ler enjeksiyon bölgelerinde bulunmuştur 29. Bu çalışmalar ve diğer araştırma 30 MSC'ler bakılmaksızın yeni kas nesil büyük ve küçük damar oluşumu ile neovasculogenesis katkıda bulunduğunu göstermiştir. MSC'ler farklı hücre tiplerine dönüşebilme yeteneği olmasına rağmen, kardiyomiyositlerde ve endotel hücreleri dahil olmak üzere, bu muhtemelen kardiyovasküler rejenerasyon eylem birincil mekanizma değildir 29.

MSC'lerin Aşı karşı Kardiyak Tutma
Etkili bir şekilde iletilip ve rejeneratif hücrelerin gelişmiş saklama anlamlı bir terapötik etkinin üretilmesi için temel olan 31-35 Hücreler ilk etapta bölgeye ulaşacak yok çünkü eğer, fakat etkin uygulamak için hiçbir şansı. Bir başka temel bir sorun, terapötik hücrelerin uzun süreli melezleme olup. ikinci olabilir, bir ölçüde, hayvan modellerinde değerlendirilmiştir 36 ancak henüz sistematik nedeniyle teknik ve güvenlik sınırlamaları ve etiket özgü sınırlamalar insanlarda böyle hücre üzerinde herhangi bir potansiyel toksik etkisi 37 Terapötik hücreden etiketin ve / veya boşaltım (yani, çoğu durumda, zamana bağlı) ve hücre mevcudiyetinin yanlış bir sinyal sağlayabilir (vs hücre. etiket varlığı) 38.

MSC'lerin engraftmınt oranı oldukça düşük görünmektedir 28. Bu olgu, bir çok klinik öncesi ve klinik gözlemler ters olan MSC nakli sağlam yararlı etkileri, örneğin fibrosis bir azalma olarak, Anjiyogenezin uyarılması, ve kontraktil fonksiyonun restorasyonu, gözlenmiştir. geliştirilmiş bir dağıtım tekniği kullanılarak, grubumuz kısa süre önce yüksek ve tekrarlanabilir tutma oranını elde etti (≈30%) Son miyokardiyal enfarktüs sonrası insanlarda peri-infarkt bölgesi WJ-MSC 99Tc ile işaretlenmiş 39.

eylem anahtar MSC'ler mekanizmaları arasında, parakrin sekresyon 40-43 ve hücre-hücre etkileşimleri 44-46 En önemli gibi görünmektedir. Bu mekanizmalarda, Terapötik hücrelerin tekrar tekrar verilmesi, uzun vadeli engraftment odaklanmak yerine tedavi edici etkisine çok daha uygun olabilir.

Farklı Bileşiklerin salgılanması MSC'lerin Benzersiz Özelliği olan
MSC'ler çeşitli sitokinleri, interlökin-6 gibi hematopoietik hücre proliferasyonu ve farklılaşması sinyaller dahil olmak üzere, fms-benzeri tirosin kinaz 3 ligand, granülosit makrofaj koloni uyarıcı faktörler 47, 48. Bu anti-apoptotik ve anjiyojenik faktörlerin salgılanması yoluyla uygulama alanı çevresinde kardiyomiyosit apoptoz inhibisyonu yoluyla kalp koruması sağlamak için mümkün, Bu tür salgılanmış Frizzled-ilişkili protein olarak 2, ki Wnt sinyal yolağı 41, ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), ki anjiyojenezi uyaran 40. proanjiyojenik moleküllerin salgılaması enfarkte kalplerinde neovasculogenesis için çok önemlidir, VEGF eksik MSC'ler az etkili olduğu için 40.

Önemli, sitokin üretiminin ötesinde, MSC'ler, yara izi dokusu hücre dışı matris yeniden metaloproteinazları salgılayan 49. skar dokusu ve nekrotik miyokard dokusunda antifibrotik etkileri Ters yeniden modelleme rejenerasyon ve enfarkte kalplerin fonksiyonel restorasyonu için gerekli olan. Dahası, MSC'ler doğrudan da endojen kardiyak kök hücrelerin çoğalmasını ve farklılaşmasını stimüle (CSCS) 50, Böylece kas yenilenmesine katkıda.

ilginç biçimde, çözünür sitokinler ve yeniden faktörler MCSS tarafından salgılanan tek maddeler değildir. Eksozomlar mikroRNAlar içeren ve biyolojik etkilere neden olabilir küçük hücre dışı vesikülleridir, Hatta uzak yerlerde. MSC'ler miyokardiyal iskemi, bir fare modelinde enfarktüs büyüklüğünü azaltmak eksozomlann salgılar gösterilmiştir / reperfüzyon zedelenmesi 43.

İmmünomodülasyon: MSC Rejeneratif Potansiyel bir anahtar Özellik
Hem doğal ve kazanılmış bağışıklık kardiyak onarım yöneten ayrı ve karşılıklı münhasır olmayan olayları koordine. Hücresel enkaz Eliminasyon, Geri kalan kalp dokusunun telafi edici büyüme, ikamet aktivasyonu ya da döner ön-madde hücreleri,, damar ağının niceliksel ve niteliksel değişiklikleri, Fibrotik skar ve enflamatuar yanıtın oluşması kalp hasarını takiben rejeneratif proses kılavuz 51.

MSC en dikkat çekici özelliği, orta derecede HLA sınıf I sentezleme ve HLA sınıf II ifadesi onların eksikliği, böylece immunoprivilege sonuçlanan 4. Birçok klinik çalışmalarda MKH'ler sürece yönelik immünolojik reaksiyonlar tetiklemek için değil bulunmuştur 12 ay transplantasyon sonrası 52. Tersine, Onlar immunosupresif özelliklere sahip olduğu bilinmektedir, Örneğin, büyüme faktörü-p1 transforme olarak, çözünür aracıları, anti-enflamatuar M2 makrofajlar doğru monosit olgunlaşmasını teşvik etmek ve üreterek, hepatosit büyüme faktörü, prostaglandin E2, indolamin 2,3-dioksijenaz, heme oksijenaz-1, çözünür, HLA-G5, ve anti-enflamatuar interlökin 10 [53]. MSC'ler ayrıca B hücresi ve dendritik olgunlaşma tutuklama, doğal öldürücü hücrelerin aktive reseptörlerini downregulate, T yardımcı hücreleri ve sitotoksik T hücreleri hem çoğalmasını durduracak, ve pro-inflamatuar sitokinlerin T-hücresi üretimini inhibe 54. immüno-modülatör özellikleri sayesinde, MSC'ler tedavi etmek için kullanılan, graft-versus-host hastalığı 55 ve perienfarktüslü kalplerde iltihabı giderebilir.

Hedef Hücreler ile doğrudan MSC Haberleşme
MSC'ler, doğrudan boşluk junction kapsayan, hücre-hücre temas yoluyla diğer hücrelerle etkileşimde 46 ve tünel nanotüpler. Örneğin, MSC'ler nanotüpler sayesinde mitokondri aktarabilir 45, Bu şekilde miyositlerde solunum zinciri kurtarılması ile kardiyo elde.

yaralı sitelerde hücrelerle doğrudan ve dolaylı iletişim yoluyla, MSC'ler yaralı doku rejenerasyonu kolaylaştırmak için diğer kök hücreler işe. Bu tür etkileşimlerin bir örneği, SDF-1α / CXCR4 eksenidir, hangi yaralı miyokardiyuma hematopoetik kök hücrelerin homing düzenler 56. Dahası, kardiyomiyositlerde MSC tarafından salgılanan bir sitokin ile muamele edildikten sonra, hücre döngüsü tekrar girebilir (örneğin, TGF). Bu gözlemler MKH'ler hasarlı dokunun onarılması tetikleyebilir düşündürmektedir. MSC'lerin Bu içsel özellikleri onları rejeneratif kalp tedavisi için ideal aday yapmak. şekil 1 MKH eylem biyolojik mekanizmaları sumarizes.

şekil 1
Şekil viewerPowerPoint aç
kalp-damar hastalıkları eylem mezenkimal kök hücreler mekanizmaları. Kısaltma: GVHD, graft versus host hastalığı. Kaynak: Servier Medikal Sanat, değiştirilmiş.

Mezenkimal İçeren Preklinik Kardiyovasküler Araştırmalar
MSC'ler KVH'larda hareket edebildikleri önceden bahsedilen hücresel mekanizmalar çoğu başlangıçta Hayvan çalışmalarında tanımlanmıştır. kardiyomiyositlere ayırt etmek ve miyokarda sokmak için MSC potansiyel farelerde öncü deneylerde gösterilmiştir 28, ki desmin ekspresyonunu ortaya koymuştur, β-miyozin ağır zincir, α-aktin, cTnT'nin, ve fosfolamban, ayrıca, kontraktil proteinlerin sarkomerik kuruluş olarak, farelerin kafasının sol tarafına insan BM-MSC'Ier enjekte. Bu ve başka bir hayvan çalışması 57 MSC'ler enjeksiyonundan sonra yararlı etkileri MSC'Ier basit farklılaşması ve aşılama atfedilebilen fazla olduğunu göstermiştir. bunların immünosupresif özellikleri sayesinde, MSC iltihabı çözme ve akut miyokardit bir sıçan modelinde parakrin işlemleri aracılığıyla kalp fonksiyonunu geliştirerek olmayan iskemik kalp bozuklukları ile ilişkili koşulların iyileştirilmesi için tespit edilmiştir 58.

perienfarktüslü domuz kalplerine allojenik MSC'lerin perkütan enjeksiyonu uzun vadeli engraftment neden olduğu tespit edilmiştir, ejeksiyon fraksiyonunda gelişme, azalmış yara dokusu oluşumu, genel kardiyak fonksiyona ve faydaları. Dahası, Bu prosedür güvenli olması için ve nakledilen hücrelerde immunoprivilege etkiler üretmek için bulunmuştur, onlar allojenik alıcılar tarafından reddedilen olmadığından 59. MSC yararlı etkileri, akut ve / veya subakut miyokard enfarktüsü hayvan modellerine sınırlı değildir. Ümit verici sonuçlar, aynı zamanda köpeklerde iskemik kalp hastalığı, kronik modelinde gözlenen edildiği MSC'ler, düz kas hücrelerinin ve endotel hücrelerine dönüştürmek mümkün olduğu tespit edilmiştir, Bu şekilde artan damarlanma neden ve kalp fonksiyonunun iyileştirilmesinde 60. Otolog MSC, aynı zamanda güvenli bir şekilde domuzlarda iskemi-reperfüzyon kaynaklı kardiyomiyopati kronik modeli teslim edilmiştir, Bu şekilde, yapısal ve işlevsel ters yeniden elde 61.

domuzlar gibi büyük hayvan modelleri Temel araştırma ve klinik uygulama arasındaki köprü için en iyi olan ve boyutları nedeniyle, anatomi ve fizyoloji insanların benzeyen. sadece Nakledilen hücreler ve nakli sırasında optimum sayısını seçerek değil, aynı zamanda en iyi yöntemi kurulmasında Bu modeller yardımı (vs transendocardial. vs intrakoroner. damar içi) teslim ve görüntüleme Nakledilen MKH'ler için 62. Klinik öncesi çalışmalarda sonuçlar çok umut verici olmasına rağmen, kardiyak geniş bir gelişmeyi gösteren ejeksiyon fraksiyonu fonksiyonları-artmış, skar dokusu azalma, tersine yeniden modelleme, geliştirilmiş kontraktilite, artar kalp perfüzyon, ve artan kan damar yoğunluğu 28-30, 40, 43, 53, 58, 61, 63, 64MSC'lerin güvenlik ve etkinlik -the uzun süreli değerlendirme hâlâ gereklidir.

Kardiyovasküler Klinik Araştırmalar içine MSC Rejeneratif Potansiyelinin Tercüme
Hücresel tedavilerin klinik uygulamalarda temel düşünceler miyokardiyal onarımı ve yenilenmesi olan ödün güvenlik ve maksimum klinik etkinliğini uyarmak için. Tipik bir insan miyokardiyal enfarktüs, yaklaşık yitirilmesidir 1 milyar Kardiyomiyositlerde 2-3 milyar diğer (çoğunlukla endotel) miyokard hücrelerinin 65, önemli (maksimize medikal tedaviye rağmen) uzunluk ve yaşam kalitesi üzerinde önemli olumsuz etkisi 1, Bir laboratuvar düzeyde, Klinik güvenlik maksimizasyonu kromozomal stabilitesinin değerlendirilmesini içerir 66. rejeneratif kapasitesi için hücre potansiyelinin maksimizasyonu hücre tipi kimlik tespiti veya seçim içerir, potansiyeli hücre ön, ve dağıtım yöntemi, hedef bölge yüksek alımını sağlamak için.

Akut Miyokard İnfarktüsünde MKH'ler Nakli Etkisi
akut / subakut miyokardiyal enfarktüs MSC uygulanmasına odaklanmış çalışmalarda, BM-MSC'ler yaygın kullanılmaktadır (tablo 1). bir öncü çalışmada, kısa süreli (6 ay) Allojeneik MSC intravenöz enjeksiyonlar güvenlik analiz edilmiştir. Hiçbir aritmojenitesinin veya tümorijenisite gözlendi, ve küresel semptom skorları ve ejeksiyon fraksiyonu, plasebo grubunda etkilerinin karşılaştırılması iyileşme eğilimi gösterdi 67. Başka bir çalışmada, BM-erişkin 5 yıllık takip sırasında akut miyokard infarktüsü olan hastaların küçük bir grup için güvenli olduğu tespit edilmiştir 68.

tablo 1. kardiyovasküler hastalıklarda mezenkimal kapsayan Seçilmiş klinik deneyler
deneme Hücre Bozukluğu Deneme kısaltma ve / veya numara Faz Tipi başlangıçlı Dağıtım yöntemi Sonuçları Referans gelen hücreler süreyi uygulanan
Miyokard enfarktüsü NCT00114452 ben randomize, Çift kör, plasebo kontrollü, doz yükseltme alio BM-MKH'ler 0.5 106 / kg ×, 1.6 106 / kg ×, 5.0 106 / kg 1-10 gün damardan bir arrythomogenicity ×, hiçbir Tümörgenisite [ 67]
Miyokard enfarktüsü NCT00877903 II, randomize, Çift kör, plasebo kontrollü Alio BM-MSC'ler açıklanmayan <7 gün damardan ↓ hipertrofisi ↓. aritmi, Sol ventrikül ters yeniden modelleme -
Miyokard enfarktüsü NTR1553 ben randomize olmayan, kontrollü otomatik BM-MKH'ler >10 x L06 <1 ay hiçbir olumsuz etkilere intramiyokardiyal [ 68]
Miyokard enfarktüsü APOLLO, NCT00442806 I / IIa randomize, çift ​​kör, kontrollü otomatik plasebo AT-MSC ortalama 17.4 ± 4.1 mm 106 <24 Saat yan etkisi yok ↓ Intrakoroner. yara dokusu ↑ perfüzyon [ 69]
Miyokard enfarktüsü - Pilot ilk giren adam alio WJ-MKH'ler 30 x 106 5-7 gün transcoronary hiçbir yan etkisi [ 13]
Miyokard enfarktüsü NCT01291329 II, randomize, çift ​​kör, plasebo kontrollü bir Alio WJ-MSC'ler 6 x 106 5-7 gün intrakoroner ↑ ejeksiyon fraksiyonu ↓ kalp perfüzyon [ 70]
Miyokard enfarktüs Kadüsün, NCT00893360 ben müstakbel, randomize, kontrollü otomatik MSC'ler + CSCS 12.5, 25 x 106 1, 5-3 ay intrakoroner ↓ yara dokusu ↑ kontraktilite [ 71]
Kronik iskemik kardiyomiyopati POSEIDON, NCTO1087996 I / II randomize karşılaştırma, oto BM-MKH vs doz yükseltme alio 20, 100, 200 x 106 uygulanamaz transendocardial ↑ ejeksiyon fraksiyonu ↓ yara dokusu [ 73]
Kronik iskemik kardiyomiyopati TAC-HFT, NCT00768066 I / II randomize, kör, plasebo kontrollü otomatik BMMNCs vs oto BM-MKH'ler 100, 200 x 106 enfarktüs boyutu ↓ uygulanamaz transendocardial hiçbir yan etkisi [ 74]
Kronik iskemik kardiyomiyopati PROMETHEUS, NCT00587990 I / II randomize, kör, plasebo kontrollü otomatik BM-MSC'ler 2 x 107, 2 x 108 uygulanamaz intramiyokardiyal yerel ↑ daralma ↓ yara dokusu [ 75]
Kronik iskemik kardiyomiyopati HASSAS, NCT00426868 II randomize, plasebo kontrollü, Çift kör AT-MKH auto 0.4 x 106 / kilogram, 0.8 x 106 / kilogram, 1.2 x 106 /kg uygulanamaz transendocardial ↑ sol ventrikül kütle ↑ kontraktilite ↑ perfüzyon [ 76]
Kronik iskemik kardiyomiyopati Cı-CURE, NCT00810238 II / III randomize, -Tek kör, önceden uygun otomatik BM-MSC 6-11 x 108 uygulanamaz endoventriküler ↑ ejeksiyon fraksiyonu [ 77]
İskemik kalp yetmezliği ÇİZELGESİ-1 NCTO 1768702 prospektif III, Çok merkezli, randomize, kontrollü, Çift kör oto BM-MKH'ler >24 x 106 Bir ilgili tekrarlayan gelişmiş kateterle uygulanamaz endomyocardially hiçbir yan etkisi [ 78]
Kronik iskemik kardiyomiyopati, refrakter anjina MyStromal Hücre, NCT01449032 II randomize, çift ​​kör, Yayınlanmamış intramiyokardiyal uygulanabilir açıklanmayan olmayan-MSC'Ier kontrol edilen, VEGF ile uyarılmış ALIO plasebo [ 79]
Kısaltmalar: AT-MKH, adipoz dokusundan türetilen MSC; BMMNCs, Kemik iliği tek çekirdekli hücreleri; BM-MSC'ler, Kemik iliğinden türetilen MSC; WJ-MSC'ler, Wharton jöle türetilmiş MSC.
BM-MSC'Iere ek olarak, -MSC'Ier AT miyokard rejenerasyon etkinlik için test edilmiştir (tablo 1). APOLLO denemede, AT-MSC'lerin uygulama gelişmiş kalp fonksiyonu ile sonuçlanmıştır, yükseltilmiş perfüzyon, ve yara dokusunun ölçüde bir azalma 69. Bu çalışmanın sonuçlarına dayanarak, Devam eden bir faz III ADVANCE (NCT01216995) deneme başlatıldı. PPM'lerin de onların güvenliği için test edilmektedir, AMICI deneme kendi intrakoroner uygulama sonrası akut ST yükselmesi miyokard enfarktüsünün tedavisinde fizibilite ve etkinlik (NCT01781390).

WJ akut miyokardiyal enfarktüs tedavisinde klinik uygulama için MSC gelecek vaat eden bir kaynağıdır. WJ-MSC'ler iki bağımsız çalışmalarda, güvenli ve faydalı olduğu gösterilmiştir 13, 70, infarkt büyüklüğü ve sol ventrikül kasılması üzerinde de olumlu etkileri vardı 59.

Bir çalışmada cardiospheres farklı bir tasarım caduceus-uygulamasını kullanarak (CSCS otolog MSC karışımı) yapılmıştır. Bu çalışma nedbe dokusu içinde ılımlı bir azalma bulundu ve tedavi grubunda canlı kalp kitlesi ve kasılmasını arttı; ancak, ejeksiyon fraksiyonunda herhangi bir değişiklik olmamıştır 71. Bir yıllık izlem müdahalenin emniyet ve terapötik etkileri muhafaza edildiğini gösterdi 72.

MSC Nakli Verimliliği Kronik İskemik Kardiyomiyopatide En Yüksek mi
Kronik iskemik kardiyomiyopati MSC yoğun değerlendirilmektedir ve son derece etkili olduğu düşünülen bir başka bir kardiyovasküler hastalıktır (tablo 1). POSEIDON denemede, BM-MSC'lerin allojenik ve otolog transendocardial uygulamaları karşılaştırılmıştır. hücrelerin iki tür benzer ejeksiyon fraksiyonunda etkiler geliştiren ve yara boyutunda bir azalışa içinde teslim 1 yıl müdahalesi sonrasında 73.

TAC-HFT denemede, BM-MSC'lerin etkileri ve kemik iliği tek çekirdekli hücreleri (BMMNCs) karşılaştırılmıştır. Ne hücre tipi ciddi olumsuz etkilere tetikledi; ancak, BM-MSC'ler, ancak BMMNCs, Bir enfarktüs büyüklüğünü azaltmaya ve geliştirmeler kontraktilitesi ve yaşam kalitesini neden; ancak, ejeksiyon fraksiyonunda herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir 74.

BM-MSC'ler’ kronik iskemik kardiyomiyopati tedavisinde faydalı etkileri açık, ancak etkileri sınırlı ve enjeksiyon yerinde lokalize olma eğilimindedir. PROMETHEUS çalışmasında, koroner arter baypas hasta otolog MSC alınan aşılar. 18 aylık bir takip gelişmiş daralma ve perfüzyon gösterdi ve enjekte segmentlerde yara dokusu boyutu azalmıştır. ancak, küçük katılımcı numarası ve bir plasebo grubu olmaması, bu sonuçlar genelleştirilebilir derecesini kısıtlar 75.

MSC'ler nakli etkileri enjeksiyon alanı tarafında değil, aynı zamanda nakledilen hücrelerin sayısına göre sadece sınırlı olabilir. Yukarıda bahsedilen çalışmaların çoğu doz arttırma yaklaşımlar kullanılmış (arasında değişen 12.5 x 106 için 11 x 108), Devam eden TRIDENT deneme, bir faz II klinik deneme, oysa (NCT02013674)transendocardially Nakledilen allojenik MKH'lerin optimum sayısını kurmak -intends, bu yine de en azından kültür ve enjekte etmek mümkündür bir sayı olurken miyokardiyal enfarktüs sırasında kaybedilen hücrelerin sayısına eşit olmalıdır.

Kemik iliği, kronik iskemik kardiyomiyopati tedavi etmek için test edilmiştir MSC tek kaynağı değildir. AT-MSC'ler, aynı zamanda toplam sol ventrikül kütlesinin bazı iyileştirmeler meydana gelmesine, Kronik iskemik kardiyomiyopati no-seçeneği kalp kontraktilite ve perfüzyon hastalar, HASSAS çalışmada gösterildiği gibi, 76. Devam eden Faz II çalışması (KONSER-CHF) kronik kalp yetmezliği olan hastalarda, c-kit-pozitif CSCS birlikte otolog MSC'lerin transendocardial enjeksiyonu güvenliğini ve etkinliğini test edilir.

Biraz farklı bir yaklaşım, transplantasyon öncesi sitokinler ile MSC'lerin ön işlem gerektirir. Cı-CURE çalışmada, MSC, uygulama öncesi bir kardiyojenik sitokin kokteyli ile ayarlanmıştır. EF'ununda Artış, sistol sonu hacim, 6-Minute yürüme mesafesi ve genel yaşam kalitesi gözlenmiştir, sistemik toksisite veya yan etkileri olan ile 2 yıl 77. Bu yaklaşımda, Bir cardiopoietic soyuyla artan bağlılığı ile MKH'ler uyarılmamış MKH daha umut verici olduğuna inanılmaktadır. Cı-CURE sonuçlar çok uluslu ABC-1 deneme ilham, yürütülen 39 hastaneler. Bu çalışmadan elde edilen son güncellemesi kardiyojeni güvenlik hastalardan BM-mezenkimal şartına göstermiştir 39 hafta transplantasyondan sonra 78.

Benzer bir yaklaşım MyStromalCell çalışmasında kullanılmıştır, ki burada hasta AT-MSC, VEGF ile uyarılmış alınan 79. Bu çalışmada, transplantasyondan önce, AT-MSC'Ier için kültürlenmesi ile bir endotel nesline doğru ayırt etmek için uyarılmıştır 7 VEGF-A165-uyarma ortamı içinde gün.

ilginç biçimde, Farklı kaynaklardan gelen MSC'lerin etkilerinin doğrudan karşılaştırmalar yaparak hiçbir geçerli deneyler yapılmamıştır (örneğin, AT-MKH vs. BM-MSC'ler) Herhangi bir kardiyak bozukluk tedavisi. benzer şekilde, bir çalışma, bu şekilde hücre teslim yöntemlerini karşılaştırmıştır. Bu bilgi eksikliği optimum hücre kaynakları veya dağıtım yöntemleri hakkında yapma varsayımlar zorlaştırmaktadır.

Günümüze kadar yapılan çalışmalar genellikle kardiyovasküler rahatsızlıkların tedavisinde MSC'lerin uygulaması konusunda iyimser gözlemlerini sağladı (akut ya da kronik).

Birkaç modellerde, MKH yara dokusu boyutunu azaltmak için gösterilmiştir, yaralı kalbin perfüzyon ve büzülmeyi arttırmak, Hasarlı kalp dokusunda neovasculogenesis ve antifibrotik etkilere neden, ve genellikle yaşam kalitesini yükseltmek. ancak, Büyük ihtiyaç duyulmaktadır, kapsamlı, KVH'larda MKH uygulamasının önemli özelliklerini karşılaştıran kontrollü çok merkezli çalışmalar randomize (örneğin, Kaynak ve hücre sayısı, kültür koşulları, zaman, ve uygulama yöntemi). Çeşitli tür çalışmalar devam etmektedir, Böylece yakın gelecekte klinik uygulama MSC'Iere ilişkin temkinli iyimserlik warranting. tablo 1 kardiyovasküler hastalıklarda mezenkimal içeren seçilmiş klinik denemeler sunar.

MSC Tedavisinin Etkinliğinin Artırılması: Gelecek Hedefleri
Mezenkimal kapsayan klinik çalışmaların umut verici sonuçlara rağmen, MSC performansını artırmak için sürekli çaba yapılıyor, Klinik öncesi çalışmalarda gözlenen etkiler, klinik çalışmalarda daha güçlüdür çünkü öncelikle. En iyi klinik sonuçlara ulaşmak için, transplantasyon için en uygun koşulları oluşturulmalıdır. Bu koşullar hastalığın süresini içeren (akut ya da kronik bir hastalıktır); uygulanan hücrelerin dozu; Genel hastanın durumu, cinsiyet ve hastanın yaşı; ve allojenik nakli durumlarında hücre donörü yaşı.

Hücre teslimat yöntemi (vs intrakoroner. vs transendocardial. damar içi) Ayrıca tartışılıyor 37. Kardiyovasküler klinik denemelerin sonuçları temelinde, 20-100 × transendocardial uygulama 106 kronik iskemik kardiyomiyopati tedavisinde MSC iyi sonuçlar elde edilebilir. ancak, Kapsamlı çalışmalar, bu konuları ele tek başına standart prosedürlerin etkinliğini aşan MSC nakli güvenilir bir etkinlik gösteren bir eksikliği vardır. en sonunda, Kombine tedaviler en uygun kanıtlanabilir. İlginç bir kavram sol ventrikül destek cihazları alan hastalarda ek tedavi olarak mezenkimal test etmektir 80.

transplantasyon için MSC'lerin uygun kaynak gösteren verilerin bir eksiklik vardır. Temel bilim çalışmalarında görüldüğü gibi, MSC'ler kendi rejeneratif potansiyelinin kaynaklardan genelinde farklılık, yani, salgılanan trofik faktörlerin veya farklı soy doğru eğilimi onların seviyesinde. ancak, BM- özellikleri ile ilgili yayınlanmış veriler arasında birçok farklılıklar var, AT-, ve WJ-MKH'ler. bu nedenle, Kapsamlı çalışmalar tutarlı sonuçlar elde etmek için gerekli olan. Bu çalışmalar aynı zamanda belirli bir klinik denemeler için hücre hazırlama yöntemlerini geliştirebilir.

otolog ve iskemik kardiyomiyopati tedavisi için klinik araştırmalarda kullanılan allojenik BM-MSC etkisi arasında farklılıklar olmaması daha önce bildirilmiştir 73. ancak, bunlar hazırlanabilir olmasıyla farklı genetik yapıdaki hücreler otolog hücrelerin üzerinde avantajlara sahip, genişletilmiş ve gerektiğinde hazır raf-dışı ürünleri uygulanacak şekilde daha hızlı bir şekilde, özelliği. bizim 13 ve başka bir grup 70 allojenik MSC'lerin yenilikçi bir kaynağının kullanımını önermiştir, WJ, Kalp rahatsızlıklarını tedavi etmek için. DEVİR çalışmada, WJ-MSC'ler göbek kordonlarından izole edilmiş ve moleküler özellikleri temelinde ve in vivo modellerde ve bir klinik denemede hem kardiyak bozuklukların tedavi edilmesi için bunların yeteneklerine karakterize edilecektir. Bu yaklaşım MSC'lerin klinik kullanımına ilişkin karşılanmamış ihtiyaçlarını olabilir, bunlarla kalp yetmezliği sonrası kısa sürede bol otolog hücrelerin kötü durumu ile sınırlı değildir ki. Miyokard infarktüsü yaklaşık kaybı ile ilişkili olduğu tahmin edilmektedir 109 kardiyak miyositler 65. Böylece, bir kardiyak olaydan sonra gün içinde nakil için gerekli hücre büyüklük sırası. Bir off-the-raf yaklaşımı bu ihtiyacı karşılamak için otolog hücre genişlemesi daha uygun görülmektedir.

Dahası, kardiyovasküler bozukluklar çoğunlukla eşlik eden hastalıklar ile yaşlı insanları etkilemektedir (örneğin, diyabet), onların otolog hücreler aynı zamanda “komorbiditelerini düşüş olacağını varsaymak güvenlidir,”Böylece, transplant edilmiş otolog hücrelerin uzun süreli terapötik etki azalan. Bu riski sağlıklı”uygulaması aracılığıyla aşılır, Genç”allojenik hücreler.

artan MSC etkinlik için gelişmiş yöntemler içerir (bir) ilaç ile kombinasyon halinde hücre nakli 80; (b) MSC'ler genetik modifikasyon (örneğin, artan engraftmınt potansiyeli 81), etkili fakat, aynı zamanda, tehlikeli ve fizyolojik olmayan olabilen; (c) MKH önkoşullama (örneğin, VEGF ile, insülin-benzeri büyüme faktörü 1 , kemik morfojenik protein 2 ya da temel fibroblast büyüme faktörü) 64, 79, 82 farklılaşmasını indükleyen veya parakrin özelliklerini arttırmak için; d) iskeleler üzerine MSC'lerin uygulama 83 ya mikrokapsüllerindeki 84 Onların tutma artırmak için. Gelecekteki çalışmalar büyük tedavi etkinliğini sağlamak bu yaklaşımlardan hangisinin ortaya çıkarmak için beklenen.

kalp-damar bozukluklarının tedavisinde MSC'lerin yararlı etkilerini gösteren çok sayıda klinik çalışmalara rağmen, Bazı yazarlar MSC'lerin doğa sorular yaratıyor, ve hatta MSC'ler ve fibroblastlar morfolojisi temelinde ayırt edilemez olduğunu ileri sürmüşlerdir, hücre yüzeyi markerleri, farklılaşma, potansiyel ya da immünolojik özellikleri 85-87. Bu düzgün mezenkimal tanımlayan önemini vurgular ve yanlış isimlendirmenin tuzak yansıtabilir, Hiçbir kök hücre doğa fibroblastların beklenir çünkü.

ilginç biçimde, Yukarıda bahsedilen tüm endişelere rağmen, Hücre tedavi denemelerinde görülen sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda iyileştirme seviyesi en etkili farmakolojik tedavilerin kullanımı ile gözlenen seviyelere karşılaştırılabilir 39. Hücresel tedaviler yaygın bir eleştiri miyokard onarımı uyarmaktadır ve rejenerasyon miyokard kontraktilite üzerine görünüşte küçük etkisi içerir, tipik olarak, sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu olarak değerlendirildi (LVEF). Genellikle ≈2% -4% tarafından kalp yetmezliği olan hastalarda LVEF iyileşme bildirdi kaydetti gerekiyor 88 tanınmış farmakolojik tedaviler tipik etkisinden farklı değildir (örneğin, beta blokerler +2.9% 89, anjiyotensin reseptör blokajı +1.3% 90, aldosteron inhibisyonu +2.0% 91 veya KRT +2.7% 92. Bu hücre terapisi gelişmeler sınırsız hücre kaynaklarının kullanımı dahil olması beklenir, tekrarlanabilir hücre hasat, En son teknoloji yararlanarak hazırlık protokolleri ve standardize teslimat yöntemleri çağdaş farmakoterapi etkisinin büyüklüğü ötesine ilerleyen tercüme edecek.

____________________________

reklâm:

Kök Hücre Ukrayna'da Terapi

____________________________

Sonuç
Yukarıda ele MSC'lerin benzersiz özelliklerinden bir dizi onları benzersiz ve gelecek vaat eden terapötik ajanlar, Kök hücre araştırma alanında. Bunun yerine, efektör hücrelere farklılaşan tipik kök hücreleri olmak yerine, bu direkt olarak zarar görmüş dokuların yenilenmesini tetiklemek (bir inşaat alanında inşaat işçileri benzer), onlar arabulucular salgılar ve / veya doğrudan diğer hücrelerle etkileşime ve sonradan uyarmak veya rejeneratif eylemleri gerçekleştirmek için bu hücreleri işe hücreleri yöneten olarak hareket (Benzer şantiye sorumlularına). kesin bu etkileri göstermek için, Ek iyi tasarlanmış randomize çok merkezli çalışmalar dünya çapında temel bir sağlık sorunu nedeniyle tercih edilen bir terapi haline gelebilir MKH'ler Tedaviden önce ihtiyaç vardır, CVDs. otolog hücrelerin temel biyolojik sınırlamaları sadece serbest değildir, çünkü allojenik MSC'ler terapötik maddeler olarak özellikle ilgi çekicidir 93 ama aynı zamanda “off-the-shelf” tedavi edici maddeler olarak kullanılabilir 13.

Klinik çalışmalarda karşılıklı bir ilişki içinde, MSC'ler uygulamaların klinik öncesi ve erken klinik aşamada ele alınması gereken önemli konular içermektedir (bir) azaltılması veya hücre antijenisite ortadan kaldırılması azaltılması veya reddini ortadan kaldırmak için 54, (b) gelişmiş verme tekniklerinin sürekli gelişmesi miyokardiyal tutma ve naklini artırmak için 62, ve (c) Hücre tekniği ve / veya ön şartlandırma 94 rejeneratif kapasitelerinin artırılması ve hayatta kalmasını geliştirmek için. İnsanlarda subakut miyokard enfarktüsü son çalışma görülmemiş yüksek dereceli gösterir (sistematik% 30 -35%) transcoronary uygulanan doğal düşük imünojenik WJ-MSC'lerin miyokardiyal alımı 39. Bu tarafından aşan diğer hücre türleri miyokardiyal alımını ≈5 misli (Bu tür seçili veya seçilen kemik iliği hematopoetik veya mezenkimal hücreler olarak) 95 subakut insan miyokardiyal enfarktüs, önemli bir klinik araştırma yönünü gösteren 96.


NBScience

Kontrat Araştırma Organizasyonu

Kök hücre tedavisi