Hassas Tıp Döneminde indüklenmiş pluripotent kök hücre Araştırma

Takashi Hamazaki Nihal El ROUBY Natalie C. Fredette Katherine E. Santostefano Naohito Terada
İlk yayınlanan: 18 Ocak 2017 https://doi.org/10.1002/stem.2570

DNA dizilim teknolojilerindeki son gelişmeler genetik varyasyonlar diferansiyel sağlık riskleri ile ilişkilendirmek nasıl insan ifşa edilmektedir, hastalık duyarlılıkları, ve ilaç tepkileri. Bu tür bilgiler artık bireysel sağlık risklerini değerlendirmek yardımcı olması bekleniyor, tasarım kişiselleştirilmiş sağlık planları ve hassasiyetle hastaları tedavi. Hala meydan okuyor, ancak, Bu tip genetik varyasyonları pathobiologies ve tedavi değerlendirmesinde fenotipik değişikliklere neden anlamak. İnsan uyarılmış pluripotent kök hücre (IPSC) teknolojileri genetik bağlantı çalışmaları ve altta yatan moleküler mekanizmaların arasında bilgi boşlukları doldurmak için gelecek vaat eden bir strateji olarak ortaya çıkmaktadır. iPSC farklılaşma tekniklerinde genom düzenleme teknolojileri ve sürekli iyileştirme buluşlar, özellikle bu bir araştırma alanı, daha gerçekçi ve pratik yapıyoruz. hastalığa, ilgili hücre türlerine göre zaman öncü çalışmalar tek gen çeşitli hastalıkların türetilen iPSCs sadakatle in vitro hastalık fenotipleri özetlemek göstermiştir. Kısmen hastalık fenotipleri özetlemek mümkündür gösterilmiştir, Hatta geç başlangıçlı ve poligenik hastalıklarla. Son zamanlarda, iPSCs genom ilişki analizi ile belirlenen hastalık ve tedavi ile ilişkili tek nükleotid polimorfizmlerinin etkilerini doğrulamak için gösterilmiştir. Bu derlemede, Biz iPSC araştırma ayrıca hassas tıp önümüzdeki dönemde insan sağlığı nasıl katkıda tartışacağız. Kök hücreler 2017;35:545-550

____________________________

reklâm:

Kök Hücre Ukrayna'da Terapi

____________________________

Önemi Bildirimi
Her kişi yaygın ve nadir bozukluklar hem benzersiz duyarlılığı etkileyen gen çeşitlilik kümesi koruması vardır. insan sağlığı ve bireysel de¤iflkenliklere arasındaki dernekler prensipte Doğrulanması gereken rağmen, hala gerçek biyolojik süreçler üzerindeki etkilerini doğrulamak için size meydan okuyor. İnsan uyarılmış pluripotent kök hücreler patogenezinde genetik varyantlar rollerini incelemek için eşsiz bir fırsat sağlar. Bu yorum pluripotent kök hücre araştırmaları daha da hassas tıp önümüzdeki dönemde insan sağlığına katkıda bulunacaktır uyarılmış nasıl son gelişmeler gözden geçirilmiştir.

Hassas Tıp çağına taşıyacak İnsan Genom Araştırması Son Gelişmeler
İlk insan referans genom içinde oluşturulmuş 2001 akademik kurumlar arasındaki uluslararası işbirliği çabasının ardından, İnsan genomunun arasında genetik varyasyonları karakterize hedefiyle 1, 2. insan gen tamamlanmasından sonra, Bu genetik varyantları katalog genişletilmiş çabalar sarf edilmesine, bunlardan ilk uluslararası HapMap projesiydi, en yaygın genetik varyasyonları haplotip blokları oluşturmak için hedeflendi, yani, Tek nükleotid polimorfizmi (SNP) insan popülasyonlarında boyunca 3, 4. The 1000 genomları projesi (http://www.1000genomes.org/) özelliği, ortak ve nadir genetik varyasyonları 2,504 dan bireyler 26 Yeni nesil dizileme dayalı yöntemler ve yoğun genotipleme dizileri kullanarak farklı popülasyonlar 5. genotiplendirme platformlarının bilgilerin akını ve kullanılabilirlik ile, aynı anda genom boyu bağlantı analizi yoluyla binlerce kişiye yüzlerce SNP milyonlarca sorguya mümkün oldu (GWAS). Bu yaklaşım genetik Günnur, Birçok genetik dernekler için izin veren bir agnostik aracılığıyla yapılması, nonhypothesis odaklı yaklaşım. GWAS yayınların ilk dalgalarında yana 2005, 23,058 SNP-özellik dernekler Ulusal İnsan Genomu Araştırma Enstitüsü yayınlandı - Avrupa (NHGRI-EBI) toplam katalog 2,502 GWAS çalışmaları 6

Farmakogenomikler ilaç yanıt veya advers etkilerin belirlenmesi genetik belirleyicileri adanmış bir alandır ve hassas tıp kavramının anahtarıdır, hangi ilaç seçimini yönlendirecek genotipi kullanan gerektirir. farmakogenomiği ile GWAS bulguların verimli bir dönemin rağmen, Bu varyantların birçoğu henüz klinik kullanımı için yapılmış değil. farmakogenomik uygulanması önemli bir engel bilinmeyen yatan mekanik bağlantıdır(s) ilaç tepkilerinin fenotip ve genotip arasında. Bazı SNP biyolojik ilgili genler yer alırken fenotip çalışılan için, varyantların çoğunluğu genomun kodlama yapmayan bölgelerinde yalan, fenotipe doğrudan bir bağlantı bilinmemektedir ve gen düzenlenmesinde bir rol tahmin nerede. Bu varyantlar moleküler ve hücresel düzeyde nasıl işlediğini ortaya çıkarmak için ilişkili genetik sinyallerin rolü Deşifre net bir hastalık sürecinin anlaşılması ve kişiselleştirilmiş tıp uygulaması için önemlidir.

İçinde 2015, Obama yönetiminin Ulusal Sağlık Enstitüleri tarafından hassas bir ilaç girişim başlattı 7, 8 (https://www.nih.gov/precision-medicine-initiative-cohort-program) Bu girişimin içinde, Büyük ölçekli kohort çalışmaları bireysel yaşam tarzı entegre yapılacaktır, çevre, ve genomik bilgiler, tedavilere bireysel hastalık riskini ve yanıtı tahmin edebilirsiniz kapsamlı bir bilgi tabanı oluşturmak için. Genom sekanslama ve genetik değişkenlik karakterizasyonu bireysel veriler kullanılarak teşhis etmek için hassas ilaç hedeflerine yönelik ilk adımlar edildi, tedavi etmek, ve tıbbi tedavilere yanıtı tahmin. yüksek kapasiteli-nesil dizileme teknolojileri ve hızla azalan maliyetler ortaya çıkışıyla, bütün genomu yapılması uygundur, bütün exome (protein kodlama), ve transkriptom (RNA transkripti) dizileme fenotipik özellikleri / hastalık durumu ile ilişkileri prob. bunlara ek olarak, boyutlu-omik verileri entegre (örneğin, genom, transkriptomik, epigenomics, proteomiks, ve metabolomikler) Karmaşık hastalıklarda rol oynayan biyolojik etkileşimleri aydınlatmak için söz tutan ve bağlı sıkı istatistiksel anlamlılık eksikliği genetik yaklaşımlar ile gözden kaçabilir önemli genetik varyantlar ışık tutacak.

insan sağlığı ve bireysel de¤iflkenliklere arasındaki dernekler prensipte Doğrulanması gereken rağmen, hala gerçek biyolojik süreçler üzerindeki etkilerini doğrulamak için size meydan okuyor. uyarılmış pluripotent kök hücrelerin kullanımı (IPSC) alakalı bir hücre tipinde moleküler sonuçlarını incelemek için genetik varyantları modelleme için cazip bir sistemdir. iPSC teknolojisi bireysel bir hastanın tüm genetik özelliklerini koruyan pluripotent kök hücre içine tam olgun somatik hücre reprograms. Bu iPSCs daha sonra çok sayıda farklı doku tiplerinin farklılaştırılabilir (valide doku farklılaşması kilometre taşlarından büyüyen listesi için, Hücre Kök hücre görmek 18, Mart 2016) 9, 10. örneğin CRISPR yer-CAS9 veya talen olarak gen düzenleme sistemi mekanizmaları ve genetik varyasyonları fonksiyonel sonuçlarını çözülmeye amaçlayan çalışmaların genişler 11, 12. Bu düzenleme, tek bir nükleotid yoluyla yapılabilir, sokulması veya iPSCs mutasyon tersine ve terminal olarak farklılaşmış hücreler fenotipik değişikliklerin gözlenmesi.

iPSCs Monogenik Bozuklukları Tedaviler bul
Hastalıklar monogenik veya poligenik etyolojiye sahip olabilir. Tek gen hastalıkları, Her hastalığın yaygınlığı oldukça düşük olduğundan tek kusurlu genin miras nedeniyle nadir olarak kabul edilir, genellikle az 1/10,000 doğumda. bilinen bir nedensel genetik lokus hastalık sayısı son olarak ikiye katlanmıştır 10 Omım görüldüğü yaş olarak (OMIM) giriş istatistikleri. Genetik tanı İyileştirilmesi ve tarama programları uygulanması (örneğin, Yenidoğan tarama ve yüksek riskli gösterimleri) Mümkün böyle nadir hastalığı olan kişileri tespit etmek yapmak. Sonuç olarak, nadir görülen genetik hastalıklar etkiler 350 milyon kişi dünya çapında ve tüm tek gen hastalıklarının küresel yaygınlığı doğum yaklaşık at 1/100. İnsan iPSCs kurulmasına yana 2007 13, 14, “Bir tabak hastalıkları” insan modeli hücreleri kullanması için olağanüstü bir beklenti olmuştur 15, 16. hastalığa, ilgili hücre türlerine göre zaman öncü çalışmalar tek gen bozuklukların çeşitli türetilen iPSCs sadakatle in vitro hastalık fenotipleri özetlemek göstermiştir 17, 18. Bu tek gen hastalıkları olan hastaların iPSC çizgileri oluşturma kalıcı bir in vitro insan modeli oluşturmak için kullanışlı bir yaklaşımdır ve çok sayıda yayınlanmış araştırmalarda ortaya konmuştur 19-22. Araştırma toplulukları arasında işbirliği çabaları iPSC bankalar aracılığıyla hazır hastalığa özgü iPSC hatlarının çeşitli vermiştir 23 ve araştırmacılar ilaç taraması için hücreler ilave mekanistik çalışmalar yapmak veya doğrudan uygulamak için ilgi kök hücre çizgilerini bulmak mümkün olabilir.

birçok önemli keşifler iPSC araştırma yoluyla monogenik hastalıklar için yapılmış olsa da, en heyecan verici çalışmalardan biri Yamashita ve arkadaşları tarafından Akondroplaziye ilgili yakın tarihli bir rapordur. 24. Önemli, Yazarlar, dikkatli bir şekilde kıkırdak doku oluşturmak için kondrositlere iPSCs ayırt etmek için bir metod geliştirdik. Bu Yamashita ve diğerleri için kritik adımdır., hastalığa, ilgili hücre tipleri için uygun olan farklılaştırma protokoller geliştirmek hala iPSC araştırma için sınırlayıcı bir faktör olabilir, çünkü. sağlıklı kontrollerden bireylerle karşılaştırıldığında başarılı akondroplazik hastalardan elde edilen iPSCs in vitro farklılaşması sırasında anormal kıkırdak oluşumunu özetlemek mümkün. ayrıca, Bileşik elemesi üzerine, onlar gösterdi statinler o, Yaygın olarak kullanılan lipid düşürücü ilaçlar, beklenmedik iPSC modelinde bozulmuş kıkırdak düzeltilmiş. Bu örnek çalışma açıkça bir tabak hastalık süreçlerini özetlediği ve nadir tek gen hastalıkları için yeni tedaviler bulunmasını amaçlayan iPSC modellerinin yarar ve söz gösterir.

iki boyutlu, tek katmanlı farklılaşması veya bazik üç boyutlu ek olarak (3D) toplam farklılaşma, Birkaç grupları gelişmiş 3D farklılaşma protokolleri geliştirdik, genellikle nedeniyle gelişen organlar anımsatan organize yapılar oluşturmak kabiliyetlerine “Organoid kültürü” olarak adlandırılan. Özellikle, Merkezi sinir sistemi Organoid kültür, Lancaster ve ark. Bir mikrosefalik hastadan türetilen iPSCs gerçekten sağlıklı kontrolden iPSCs daha küçük bir beyin organoid meydana göstermiştir ki, 25. benzer şekilde, iPSCs için çeşitli organoid kültür teknikleri diğer doku tiplerini ve organları oluşturmak için geliştiğini (optik çukurluk, hipofiz bezi) 26, 27. Kuşkusuz, Bu atılım keşifler daha doğru bozuklukları modellemek için gerekli karmaşıklığını sağlamak ve in vitro insan hücrelerine yönelik tedavi seçeneklerinin klinik öncesi testleri için büyük bir fırsat sağlayacaktır.

iPSCs Monogenik Hastalıklarda Daha FENOTİPİK Varyasyonları tanımlayın için
İnsan tek gen hastalıkları içinde, Tek bir gen mutasyonu fenotip için ağırlıklı olarak sorumludur. Çoğu durumda, Tek bir genin belirli bir mutasyon, protein fonksiyonunu nasıl etkilediğini biz tahmin edebilirsiniz (örneğin, artık enzim etkinliği), olan bir hastalığın şiddeti ve sunum ile ilişkilidir. Bu, ancak, Hala doğru klinik belirtileri belirleme zorlu, mutasyonun türünden şiddeti ve hastalığın başlangıcı. bu meydan bir örneği Gaucher hastalığı olan (GD), glukoserebrosidaz kodlayan GBA genindeki mutasyonlar neden otozomal resesif bir hastalıktır (GCase) 28. GCase seramid ve glikoz glikolipid glukoserebrozid hidrolizini katalize eden bir lizozomal enzim. GD olan hastalar, klinik semptomların bir geniş spektrumlu hepatosplenomegali dahil göstermektedir, kemik deformitesi, hematolojik anormallik, ve nörolojik belirtiler. GBA içinde N370S mutasyonu sıklıkla tip bulunur 1 GD, burada nöronal olmayan semptomlar ile sunulur. Diğer yandan, L444P mutasyon sık tip bulunur 2 veya 3 GD, Nörolojik semptomlar mevcut yapar ki. komşu sözde gen ile GBA loküsünün rekombinasyon olayları da bazı sıradışı klinik sunumlar bağlantılı olmuştur 29. fenotipik değişkenlikler, ancak, aynı GBA mutasyonu olan hastalar arasında gözlenmiştir, Bu tür olan kardeşin çiftleri arasında olduğu gibi, ve hatta aynı İkizler arasında. Bir tek yumurta ikizleri durumda, bir GD ile etkilenmiş ancak diğer hatta düşük GCase aktivite ile hiçbir klinik belirtiler vardı 30. GD ise, GCase'nin eksikliği ara metabolit glucosphingolipids glükosilseramid birikmesine yol açar, ayrıca ekstra lizozomal GCase'nin tarafından sfingosin halinde metabolize olduğu, GBA2. ilginç biçimde, Bir GD fare modelinde GBA2 silinmesi viseral ve kemik belirtileri kurtarıldı, bu GBA2 öne potansiyel GD belirli zayıflatıcı belirtilerini iyileştirmek için hedeflenebilir 31.

Başka bir çalışmada, Awad ve ark. ortaya lızozomal bozukluklarının katılımı ve tip hastaların iPSCs türetilen nöron hücreleri kullanılarak GD nörodejeneratif işlemi sırasında bir otofajinin bloğu 2 GD (nöropatik formu). rapamisin muamele sonucu, Nöronal ölüm, tercihen tip nöronların indüklendi 2 GD-iPSCs, ama yazmayın 1 GD-iPSCs. transkripsiyon faktörü EB ifadesi olmasına rağmen (TFEB), lizozomal genlerin ana regülatör aşağı-regüle edilen, TFEB aşırı ekspresyonu sadece kısmen tip nöronlarda nörodejeneratif süreci geri 2 GD-iPSCs 32. Bu bulgular, genetik ve genetik olmayan tanımlamak için umut verici bir yol sunar (epigenetik ve / veya çevresel) Hastalığa neden olan mutasyonları etkileyen modülatörleri. iPSCs çeşitli genetik geçmişe sahip bireylerden oluşturulabilir yana, ve genomik loci iPSCs hedeflenebilir, Bu tür iPSCs elde edilen hastalığa, ilgili hücre tipleri vazgeçilmez bir araç yeni önerilen hastalık mekanizmalarını doğrulamak için ve çevresel faktörler / hastalık fenotipleri modüle etmek için küçük bileşiklerin taranması için olacak.

iPSCs polijenik Bozukluklar ve Diferansiyel ilaç etkileşimleri SNP'lerle Rolleri incelemek
Birçok ortak insan hastalıklar ve özellikleri birkaç genetik ve çevresel faktörlerden de etkilenir. Polijenik hastalıklar, çoklu ince polimorfizmlerinin katkı miras sonucu, etkilenen bir fenotip ile sonuçlanan. İçinde 2016, neredeyse 5,000 hastalık fenotipleri kataloglanıp OMIM'de nedensel genetik lokus ile bağlantılı olmuştur (http://omim.org/statistics/entry). GWAS başarıyla çeşitli koşullar ile ilişkili genetik varyantları yüzlerce belirledik ve teşhis değerli bilgiler sağlamıştır, prognoz, ve karmaşık insan hastalıkları için tedavi edici optimizasyon 33. ortak bir örneği,, karmaşık ve polyfactorial hastalık hipertansiyon (htn). HTN falan, büyük bir sağlık yüktür. yani yaklaşık etkiler 80 bir milyon insan 34 ve doğrudan hasta tedavi neredeyse toplamları 40 milyar dolar yılda 35. bunlara ek olarak, Htn böyle inme ve kalp yetersizliği gibi peşin kardiyovasküler hastalıklar için risk artar 34, 36 diüretikler gibi çok sayıda antihipertansif maddeler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokerleri, beta blokerler, kalsiyum kanal önleyicisi, mevcut, ancak tansiyon üzerindeki etkinliği bireyler arasında değişir. Aday genler için GWAS ve vaka çalışmaları kan basıncını düzenleme veya bir ilacın farmakolojik yoluna katkıda bulunan çeşitli genetik varyantları belirledik 37. Hayvan modelleri HTN gibi sistemik hastalıkların incelenmesinde yoğun kullanılmaktadır, Ancak bunlar her zaman insan genetik varyantlar biyolojik etkilerini anlamak için uygun olmayabilir. Ilgi fenotip için uygunluğu uygun bir doku çok sayıda elde etmek de zordur (örneğin, vasküler düz kas veya endotel) Belirli bir genotipine sahip olan bir kişi bu genetik değişimlerin, biyolojik ya da işlevsel sonuçları test etmek için. Bu tür zorlukları mücadele etmek, Biel ve ark. Bir iPSC deposu inşa 17 htn hastalar, olan genom SNP varyasyonları yanı sıra antihipertansif ilaçlar klinik yanıtlar mevcuttur 38. iPSCs Antihipertansif Tepki ilgili farmakogenomik Değerlendirilmesi katılımcılardan toplanan periferik kan mononükleer hücrelerinin bir kan beraberlik elde edildi (ARMUT) ders çalışma 39 (https://clinicaltrials.gov/NCT00246519). Biel ve ark. daha sonra, vasküler düz kas hücrelerine bu iPSCs farklılaşmış ve çeşitli fizyolojik uyaranlara tepki olarak daralma miktarı 38. ayrıca, Çalışma ayrıca PRKCA ifade eden SNP-ilişkili modifikasyonu özetlemek için iPSCs yeteneğini göstermiştir. SNP rs16960228 hipertansif ilaç tepkisi ile ilişkilendirmek için birden fazla GWAS kohort olarak PRKCA ayırıcı ekspresyon düzeylerinde iyi belgelenmiştir. Bu veriler GWAS bulguları modellenmesinde iPSCs uygulanabilirliği ve translasyonel değerini destekleyen.

iPSCs kullanarak kardiyovasküler hastalık modelleme başka örnek Ebert ve arkadaşları tarafından sunulmuştur. 40. Ebert ve diğerleri. aldehydronease gene kodlamasında bir SNP okudu 2 enzim, hangi kalbi koruyucu etkileri kaybedilmesi ve koroner arter ve iskemik kalp hastalığı riskini artırır. kardiyomiyositler (SANTİMETRE) ortak bir ALDH2 * SNP için genotipleri doğu Asya popülasyondan türetilen iPSCs gelen farklılaşmış (MAF = 0.08), göstermiştir ki, oksidatif stres ve aldehit yan 4HNE biriken ALDH2 * genotip artmış seviyelerini taşıyan CM'ler. Bu iki yan birikmesi disregüle hücre siklusu ve apoptoz sinyal ile sonuçlanmıştır, hasar şiddetlenir ve ALDH2 CMS iskemik mücadeleye hücresel kurtarma düşük * taşıyıcılar, bu şekilde, tek bir SNP için artan hastalığa yatkınlığın hücresel mekanizmaları kurulması.

En sonunda, iyi hipertansif ve çoklu poligenik hastalıklara duyarlılık ve ilaç karşılık olarak fark etnik grup göre değişir olduğu saptanmıştır (diğer bir deyişle, vs Amerikan Afrikalı. Batı Avrupa Amerikan), o etnik kökene dayalı bu tür iPSCs kütüphanelerin yarar anlamak önemlidir olacak. iPSCs kullanarak hastalık genetik çeşitlilik sorunu aşmak adına, Chang ve arkadaşları. etnik çeşitli popülasyonlarda bir iPSC bankanın inşaat rapor 41. Birlikte alındıklarında, Bu çalışmaların tanımlanan SNP'ler ve fenotipik veriler ile bir iPSC kütüphanesi GWAS tanımlanan SNP etkilerini doğrulamak için yararlı bir kaynaktır ve insan fizyolojik ve patolojik koşullar mekanistik anlaşılmasını kolaylaştırmak için ortaya koymaktadır.

Risk varyantları işlevsel hastalığın patogenezinde nasıl katkıda belirli anlamak giderek daha önemli olduğunu. monogenik hastalıklarda bulunan tek gen mutasyonu ile karşılaştırıldığında, SNP varyantları etkileri sıklıkla minör veya ince olabilir. Böyle gen varyantı önemini çözmek için izojenik hücrelerin kullanılması önemli olmaktadır. Genom düzenleme teknolojisindeki son gelişmeler (örneğin, CRISPR / Cas9 sistemleri) Fonksiyonel çalışmalar için spesifik genetik mahalleri hedeflemek yeteneği basitleştirilmiş var. iPSC en Gene düzenleme yöntemleri başka yerlerde ayrıntılı olarak gözden geçirilmiştir 42, 43. Soldner ve ark. İnsan iPSCs türetilen nöronlarda Parkinson hastalığı GWAS tanımlanan bir risk varyantlarının işlevsel bağlantı gösterdi 44. Onlar Parkinson hastalığı ile ilişkili risk SNP odaklanmış, bir α-sinüklein bulunan hangi (SNCA) genom epigenetik bilgilere dayanarak düzenleyici bölge. kantitatif ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu için TaqMan SNP genotipleme deneyleri kurarak, bunlar SCNA güçlendirici bölgesinde iki SNP arasında SNCA alel-özgül transkripsiyon hafif değişiklikleri izlemek mümkün. bir takip yaklaşımı olarak, Onlar çaldı aşımı SNP tek alel SNP SNCA ifadesini nasıl etkilediğini görmek için CRISPR / Cas9 sistemi kullanılarak. Bunlar alele özel sentezleme yaklaşık toplam SNCA ekspresyonunun artmasına tercüme bulundu 1.06 nöronlar süreleri ve 1.18 Sinir ön kere. ayrıca, sekansa bağlıdır, bu lokus beyin spesifik transkripsiyon faktörleri EMX2 ve NKX6-1 bağlanması ortaya koydu.

Yeni Nesil Genetik Derneği Çalışmaları kapsamında (Gelecek nesil) program, Araştırmacıların çeşitli alanlar şimdi iPSC kaynaklarını yatırıyorsunuz, çeşitli koşulları temsil eden bireylerin yanısıra sağlıklı kontrollerden üretilen, mekanistik soruşturmalarla fonksiyonel genomik bulgularını takip amacı ile. Program fazla gelen iPSC hatları üretilmesi amaçlanmaktadır 1,500 bunlardan bazı kişilerin bir kamu iPSC banka aracılığıyla mevcuttur (http://www.wicell.org/home/stem-cell-lines/collections/collections.cmsx). Her iPSC hattı klinik veriler ile bağlantılıdır (örneğin, lipid koşulu, QT aralığının ve EKG kalp özellik, pulmoner htn) yanı yaş, cinsiyet ve etnik köken. SNP genotipleme, gen ekspresyonu, ve -omics analiz verileri gelecekte bu hatlar için geçerli olacaktır.

Yüksek kaliteli iPSC hatları da, yüksek kaliteli, genetik ve klinik veriler ile eşleştirilmiş olması büyük önem taşımaktadır. Bu tanı ve doğru fenotip tanımı için belirlenmiş kriterlere ile uyumlu fenotipleri oluşturmak büyük işbirliği yoluyla kolaylaştırılabilir, fenotip değişkenliğini azaltmak için bir esas hedef olan. daha doğru bir fenotip tanımlanır, suçlu geni ve genetik varyantları tanımlamak için yüksek bir olasılık 45. Böyle standartlaştırılmış fenotipleri ile, Genetik keşifler ve bunların replikasyon ilerlemesi yapılabilir, alaka dokular kullanılarak iPSC çalışmalara taşınan edilebilir. çöl ve diğerleri tarafından yapılan bir çalışmada. Bu hastalardan, yüksek kaliteli fenotip bilgisi ile birleştirilmiş değilse derin sıralama bilgileri değeri azalma olduğunu göstermektedir 46. Biz IPSC kişiden öteye değerinin düşünmek gibi bir benzetme burada yapılabilir nihayetinde bir tabak hücresel fenotipi çevrilecektir kesin olarak belirlenmiş klinik fenotipi yoksa. bu nedenle, işbirlikçi genetik konsorsiyum iPSC modelleme maksimum fayda biçmek için fenotip tespiti için prosedürleri oluşturmak için giderek önem taşımaktadır.

iPSCs GWAS Ötesinde Genetik ve Fenotipik Varyasyon Anlayın
Son zamanlarda özellikle nadir görülen genetik varyantlar gösterilmiştir, Böyle ender patolojilerde elde edilen homozigot varyant kusur olarak, hem daha yaygın maladies riski için ilişkilendirebileceğiniz. Örneğin, Gaucher hastalığıyla ilgili patojenik GBA mutasyona sahip (GD) 28 (örneğin, N370S, L444P) tek alelinde (taşıyıcı) Genellikle GD dolu belirtileri ortaya olmayacaktır, fakat Parkinson hastalığı için artış riski yok 47, 48. PD içinde GBA mutasyon için olasılık oranı daha büyüktü 5, hangi GWAS bulunamadı risk loci ile kıyaslandığında olağanüstü yüksektir 49. Diğer yandan, ender bir genetik varyant kompleks hastalığı üzerinde koruyucu bir etkiye sahip olan bir örnek yoktur. SLC30A8 bir adacık çinko taşıyıcı kodlayan (ZnT8) ve ZnT8 pankreatik beta hücrelerinde insülin salgılanmasındaki bir anahtar düzenleyicisi olarak bilinmektedir. 50. ayrıca, Büyük ölçekli GWAS ortak varyantı tespit (p.Trp325Arg) SLC30A8 üzerinde türü için riskinin artmasına yol açmasıdır 2 diyabet (T2D) 51-53. Bu varyant ile hayvan çalışmaları, ancak, T2D patogenezi için çelişkili sonuçlar göstermiştir. Etkileme uluslararası ortak çalışmalar ile yapılmıştır, kayıp fonksiyon-T2D'de karşı koruyucu varyantları bulmayı hedefledik hangi. daha gelen Ardışık verileri 150,000 insanlar anlamsız varyantı için heterozigot şahısları tespit (p. Arg 138*) Fin kohort sergilenen bir 60% tip riskinde azalma 2 diyabet 54. Son günlerde, Chen ve ark. Genetik çocukluk bozuklukların çok nüfuz formlarına esnek sağlıklı bireyler bulmak için ters bir yaklaşım önerilmiştir. Onlar sıralandı 874 genler 589,306 genomları ve bulunan 13 yetişkinler için mutasyonları taşınan 8 Belirtilen hastalık bildirilen klinik bulguları ile şiddetli Mendel koşullar 55. Bu koruyucu genetik varyantlar ortaya çıkarılması yönünde bir ilk adım olabilir, ve daha ileri mekanistik çalışmalar beklenen. Yukarıda ele alındığı gibi, iPSCs genetik bağlantılar moleküler mekanizmaları incelemek için burada da güçlü bir araç olarak görev yapacak, umutla yeni terapötik keşifler giden.

____________________________

reklâm:

Kök Hücre Ukrayna'da Terapi

____________________________

Sonuç
İnsan hastalık genetik bilgimizi Toplama, Her kişi bozukluklarına çeşitli duyarlılık ve korunmasına katkıda varyantlar özel bir takım var olduğunu fark etmeye başlar. Fenotipleri onların mutasyon türlerine göre bile nadir monogenik hastalıklar içinde değişebilir, genetik altyapı ve çevresel faktörler. peşin hassas tıp ilerletmek için, bu genotip-fenotip ilişkilerini altında yatan moleküler mekanizmaları incelemek için giderek daha önemli hale gelecek. İnsan iPSCs bu bilgi boşlukları doldurmak için eşsiz bir fırsat sunmak, ve hücresel depoları aracılığı araştırmacılar tarafından kullanımındaki tahmini artış, hastalık genom çalışmaları yeni nesil için çok önemli bir reaktif olarak konumlandırmak (incir. 1).

şekil 1
Şekil viewerPowerPoint aç
Hassas tıp ilerlemek için hücre taktiği Kök. Her kişi ortak hem benzersiz duyarlılığı etkileyen gen çeşitlilik kümesi koruması vardır & nadir hastalıklar. İnsan iPSCs patogenezinde genetik varyantlar rollerini incelemek için eşsiz bir fırsat sunmak. Kısaltma: iPSCs, Uyarılmış pluripotent kök hücreler.

Teşekkür
Bu çalışma Tıbbi Araştırma ve Geliştirme Japonya Ajansı tarafından kısmen desteklenmiştir, AMED, Nadir / İnatçı Hastalıklar Pratik Araştırma Projesi, Ulusal Sağlık Enstitüleri (GM119977 ve DK104194), Amerikan kalp derneği (16GRNT30980002), ve Klinik Florida Üniversitesi ve Translational Bilimleri Enstitüsü (UL1TR001427). KDK doktora sonrası burs T32 DK074367 bir alıcı.


NBScience

Kontrat Araştırma Organizasyonu

Kök hücre tedavisi