ИБС лечение

 

Лечение ишемической болезни сердца (ИБС) продолжительное время рассматривалось с позиций улучшения кардиогемодинамики. Известно, что патогенетически обусловленное действие традиционных лечебных средств направлено на снижение потребности миокарда в кислороде или на увеличение поступления кислорода в кардиомиоцит. Препараты, которые влияют на гемодинамические параметры, эффективны, когда речь идет о профилактике приступов стенокардии, но фактически не защищают клетку миокарда от ишемических изменений.

Вот почему в последние десятилетия научный поиск фармакологов, фармацевтов и клиницистов был направлен на синтез, создание и внедрение в медицинскую практику кардиопротекторов средств, которые успешно устраняют нарушение клеточного метаболизма, ионного гомеостаза и функций мембран кардиомиоцитов, предупреждая развитие необратимых процессов в миокарде. И на сегодняшний день метаболическая терапия заняла полноправное ведущее место в схемах лечения сердечно- сосудистой патологии, войдя в международные рекомендации [14].

Возникновение метаболического подхода в лечении ИБС традиционно связывают с глюкозо-инсулиновокалиевой смесью (ГИК), которую в 1962 году D. Sodyum Pallars и соавторы впервые применили в нерандомизированном исследовании и показали, что она положительно влияет на динамику ЭКГ при остром инфаркте миокарда (ИМ), улучшает раннюю выживаемость. В последующих исследованиях было продемонстрировано, что ГИК, как и никотиновая кислота, снижает высвобождение свободных жирных кислот (СЖК) адипозоцитами, а это, в свою очередь, приводит к снижению концентрации СЖК в зоне ишемизированного миокарда. Полученные данные позволили сделать вывод о том, что, блокируя окислениеСЖК, можно достичь значительной активации окисления глюкозы. Именно такой фармакологический подход получил наибольшее распространение в метаболической терапии ИБС и стабильной стенокардии напряжения. Вот почему оптимальным эффектом метаболической терапии считают улучшение эффективности поглощения кислорода миокардом в условиях ишемии [7,14, 16, 18].

Арсенал медикаментозных средств с признанным метаболическим действием из года в год пополняется. В кардиологической практике широко применяются препараты с метаболическим действием, среди которых такие общепризнанные, как триметазидин, ранолазин, Тиотриазолин, L-карнитин, милдронат, мексикор, кверцетин, кардонат, а в неврологической актовегин, мексидол, ноотропил, инстенон, Тиотриазолин, имеющие наибольшую тропность к миокарду или нервной ткани. Большинство из средств прошли сравнительные исследования и подтвердили свою клиническую эффективность. Положительными чертами метаболических средств являются полное отсутствие нежелательных гемодинамических влияний, хорошая переносимость у всех возрастных групп, направленность влияния на глубинные метаболические механизмы развития ишемии и кардиоцитопротекции. Рациональное образование и использование энергии является ключевым моментом в развитии кардиальной патологии, а средства метаболической направленности повышают устойчивость тканей к гипоксии и последствиям реперфузии. В последнее время метаболическая терапия стала одним из направлений в лечении коронарогенной сердечной недостаточности [5, 6].

Неопровержимые доказательства фармакологической защиты миокарда при синдроме ишемии реперфузии нашли свое отображение в рекомендациях Европейского общества кардиологов (ЕОК, 2006) относительно назначения метаболической терапии больным со стабильной стенокардией. В частности, ЕОК рекомендовано для уменьшения выраженности симптомов и проявлений ишемии применять по возможности метаболические средства (триметазидин, ранолазин, класс ІІв) как дополнительную терапию или при непереносимости общепринятой вместо нее.

Ишемические и реперфузионные синдромы как частые спутники ишемической болезни сердца при атеросклеротическом поражении сосудов и собственно ишемия миокарда характеризуются недостаточным обеспечением тканей кислородом, истощением запасов АТФ и креатинфосфата в кардиомиоците, переключением гликолиза с аэробного на анаэробный путь, усилением внутриклеточного ацидоза, дисфункцией ионных насосных каналов, повышением уровня натрия, кальция, снижением уровня калия в цитоплазме кардиомиоцитов. Разбалансированность окислительновосстановительных процессов в митохондриях приводит к неограниченному образованию свободных радикалов и других агрессивных факторов, которые не только повреждают клеточную мембрану кардиомиоцита, но и инициируют клеточный апоптоз [7, 14, 15, 17, 18]. Нарушение процессов микроциркуляции, эндотелиальной дисфункции, активация системы фагоцитирующих мононуклеаров, Т-лимфоцитов и лейкоцитов, т.е. иммунного и системного воспаления, с активацией индукторов клеточного апоптоза и последующим ремоделированием левого желудочка вот тот неполный перечень многогранности проявлений ишемической кардиомиопатии.

Чтобы уяснить особенности энергетического метаболизма в здоровом и ишемизированном миокарде, нужно напомнить, что в миокарде при физиологических условиях синтез АТФ как главного субстрата энергетического метаболизма реализуется через циклы катаболизма глюкозы и свободных жирных кислот, динамически уравновешенные. На долю жирных кислот (пальмитиновая, стеариновая) приходится 6080 % синтеза АТФ, в то время как гликолитический путь синтеза АТФ составляет 2030 % от всей энергии, которая производится в сердце. Для сравнения: из 1 молекулы пальмитиновой кислоты синтезируется 134, стеариновой кислоты 147 молекул АТФ, в то время как из 1 молекулы глюкозы 32 молекулы АТФ.

В здоровом миокарде энергообеспечение осуществляется за счет аэробного β-окисления СЖК с дальнейшим отсоединением ацетил-коэнзима А (ацетилКоА), причем при большей потребности в кислороде. Так, для образования того же количества АТФ из СЖК необходимо на17 % больше кислорода, чем при окислении глюкозы. В реакции цикла трикарбоновых кислот катаболизм липидов и глюкозы осуществляется общепринятым путем, однако обусловливает конкуренцию за возможность окисления.

Энергия АТФ тратится следующим образом:
7580 % на обеспечение сократительной способности миокарда и транспорт ионов na +, K +, Ca + 2 через сарколеммы и митохондриальные мембраны;
2025 % на сохранение объема митохондрий, ресинтез гликогена, активирование цикла Кребса.

Таблица 1. Результаты применения критерия Манна Уитни для сравнения групп до лечения по показателям тредмил-теста

Показатель Mann-Whitney U Wilcoxon W ile р-значения Вывод относительно
однородности групп*
Продолжительность выполняемой нагрузки, мин 9004 18320 -0,273 0,785 однородные
Максимальная рассчитанная ЧСС, уд/мин 10155,5 20595,5 -0,212 0,832 однородные
Максимальная достигнутая ЧСС, уд/мин 10230,5 20670,5 -0,093 0,926 однородные
Доля максимальной ЧСС от рассчитанной, % 10246 20686 -0,071 0,943 однородные
Максимальное САД, мм рт.ст. 9641 19794 -0,836 0,403 однородные
Максимальное ДАТ, мм.рт.ст. 9824,5 19835,5 -0,475 0,635 однородные
Максимальная работа, МетЕд 3760,5 7676,5 -0,591 0,554 однородные
Примечание: * вывод сделан по уровню значимости 0,05.

Конечно, глюкоза является не менее важным энергетическим субстратом, в условиях дефицита кислорода она способна угнетать окисление СЖК. Глюкоза поступает в миокард или образовывается из эндогенного гликогена (ее энергетического резерва при ишемии). Запасы гликогена в миокарде составляют не больше чем 1 % от общего объема клеток.

Известно, что метаболизм глюкозы осуществляется двумя путями: аэробным и анаэробным.

Аэробный гликолиз: в случае окислительного фосфорилирования в митохондриях в пируватдегидрогеназном цикле трикарбоновых кислот окисление глюкозы осуществляется за счет участия кислорода с образованием пирувата, что приводит к синтезу незначительного, менее 10 %, количества АТФ и под влиянием фермента пируватдегидрогеназы конвертируется в ацетил-коэнзим А. Для примера: окисление 2 моль пирувата сопровождается синтезом 30 молекул АТФ и эта реакция ингибируется излишком ацетил-коэнзима А и СЖК. С точки зрения количества синтезированной энергии аэробный гликолиз является более продуктивным метаболизмом глюкозы.

Анаэробный гликолиз метаболизм глюкозы в цитозоле кардиомиоцита без участия кислорода. Анаэробний путь включает похожие пути превращения глюкозы в пируват, но с последующим преобразованием пирувата в лактат (молочную кислоту). При отсутствии или при дефиците в клетке кислорода пировиноградная кислота подлежит восстановлению до молочной кислоты. Такой механизм является менее энергетически удобным, тем не менее он играет незаурядную роль при возникновении ишемии миокарда.

Относительно энергетического метаболизма при условиях ишемии миокарда известно, что при гипоперфузии повышается образование энергии и исчерпываются ее резервы.

При уменьшении поступления кислорода в кардиомиоцит в митохондриях накапливается большое количество недоокисленных жирных кислот с разрушительным воздействием на клеточные мембраны.

Среди повреждающих механизмов выделяют следующие:
ингибирование утилизации глюкозы во время ишемии и реперфузии;
разрозненность окисления в электронно-транспортной цепи митохондрий;
нарушение свойств мембранных ферментов;
угнетение функции митохондрий и скорости продукции АТФ;
повышение проницаемости мембран для ионов Са2+, что сопровождается повышением бета-адренергического ответа миокарда.

При возникновении ишемии в кардиомиоцитах не происходит адекватного синтеза креатинфосфата и АТФ, концентрация последней прогрессивно и быстро падает, активируется анаэробный гликолиз, при котором из пирувата синтезируется лактат и всего лишь 2 молекулы АТФ. Анаэробный гликолиз не может покрыть энергетическую потребность кардиомиоцита, поскольку обеспечивает синтез не более чем 50 % необходимой АТФ. Излишек лактата, поступая в клетку, является надежным признаком ишемии.

В условиях ишемии активация гликолитических путей образования АТФ приобретает первоочередное значение. При условиях энергодефицита кардиомиоциты начинают использовать глюкозу из эндогенного гликогена, поскольку она уже фосфорилированная (в отличие от экзогенной глюкозы, которая транспортируется в клетку), и ее утилизация не нуждается в затратах АТФ для начальной активации. Тем не менее запасы гликогена в кардиомиоцитах истощаются достаточно быстро, из-за чего возникает необходимость активации резервных путей образования АТФ.

Итак, клеточный метаболизм при ишемии миокарда это использование эндо и экзогенного пирувата, который активно поглощается миокардом из крови. Пируват переносится в митохондрии, где при участии пируватдегидрогеназы трансформируется в ацетил-КоА. Активность пируватдегидрогеназы считается движущим фактором в гликолитическом пути образования энергии. Из 1 молекулы глюкозы при трансформации в пируват образовываются 2 молекулы АТФ, а при последующем окислении пирувата в цикле трикарбоновых кислот 34 молекулы АТФ. При ишемии переключается метаболизм кардиомиоцита на использование ЖК вместо окисления других субстратов, в частности глюкозы. Тем не менее это требует на 15 % больше затрат молекулярного кислорода, и кислородная стоимость окисления глюкозы несколько ниже окисления ЖК, из-за чего в условиях ишемии большее преимущество имеет путь окисления глюкозы, который позволяет эффективно использовать остаточный кислород.

Итак, в условиях ишемии замедляется работа дыхательной цепи в цикле Кребса, постепенно уменьшается образование ацетил-КоА, снижается скорость окисления не только глюкозы, но и ЖК. Накопленные недоокисленные ЖК разобщают тканевое дыхание, оказывают содействие развитию ацидоза, перегруженности клетки кальцием и натрием, что неизбежно нарушает расслабление кардиомиоцита и в дальнейшем сокращаемость.

Ранее проведенные исследования установили, что аэробный метаболизм прекращается при замедлении коронарного кровотока менее чем 0,56 мл/мин/кг массы миокарда. При усугублении ишемии единственным возможным механизмом синтеза АТФ становится анаэробный гликолиз с образованием АТФ и лактата. Под влиянием лактатдегидрогеназы молочная кислота может окисляться снова, образовывая пируват, который и принимает участие в последующих преобразованиях. Излишек молочной кислоты формирует тканевой лактоацидоз, который разъединяет окислительное фосфорилированиеи вызывает перегрузку кардиомиоцитов Са2+. Лактоацидоз, активируя фосфолипазу А2, обусловливает повреждение мембранных структур и инициирует процессы перекисного окисления липидов. Излишек лактата сдвигает равновесие в сторону ацидоза, который активирует периферические болевые рецепторы сегментов С7-Т4 спинного мозга, вызывая развитие ангинозных болей. Формируется гипоксический тип метаболизма. Вот почему снижение внутриклеточного лактата через трансформацию в пируват является ключевым в метаболической терапии.

Итак, одной из основных задач метаболической терапии является торможение окисления СЖК и переключение метаболизма кардиомиоцита на окисление глюкозы, что позволит более эффективно использовать остаточный кислород.

Значительный прогресс, который в последние годы был достигнут в понимании роли энергетического метаболизма сердца в патогенезе ишемии миокарда, побуждал к разработке новой метаболической концепции в лечении больных с ИБС. Оптимизация энергетического метаболизма миокарда базируется на повышении окисления глюкозы миокарда, что усиливает функциональную способность сердца и защищает миокард от ишемических и реперфузионных повреждений. В условиях хронической гипоперфузии использование глюкозы миокардом может улучшаться при модуляции метаболизма СЖК не без помощи препаратов, которые ингибируют их окисление. С учетом разносторонности патогенетических механизмов формирования, прогрессирования ишемической болезни сердца как наиболее распространенной патологии и многообразия механизмов защиты миокарда, классификация медикаментозных средств с кардиопротекторными свойствами является несколько условной. Так, среди широко используемых двух групп препаратов с кардиопротекторным эффектом выделяют препараты прямого действия, которые непосредственно уменьшают выраженность влияния патогенных факторов на кардиомиоцит, и косвенного, которые уменьшают нагрузку на сердечную мышцу. Эффект прямых кардиопротекторов обусловлен местным влиянием на метаболизм непосредственно в кардиомиоцитах, стабилизацией клеточных мембран, расширением коронарных сосудов и центральным влиянием на активность нервных центров, регулирующих сосудистый тонус [7]. К кардиопротекторам с прямым действием принадлежит и Тиотриазолин, отечественный препарат, являющийся классическим антиоксидантом. Влияя на энергетические процессы миокарда, он уменьшает потребность миокарда в кислороде как основной патофизиологической детерминанте ишемии миокарда. Кроме того, он стабилизирует мембрану кардиомиоцитов, оказывает антиаритмический эффект, имеет выраженную анаболическую способность.

В условиях гипоперфузии миокарда Тиотриазолин эффективно устраняет дисбаланс в системе адениновых нуклеотидов АТФ АДФ АМФ, предотвращает быстрое истощение энергетических ресурсов клеток и перехода их метаболизма на энергетически менее удобный анаэробный путь окисления глюкозы. Сниженное содержимое креатинфосфокиназы при лечении больных со стабильной стенокардией отображает его положительное влияние на энергетический обмен и стабилизацию мембран кардиомиоцитов. В условиях тканевой гипоксии Тиотриазолин эффективно корректирует изменения в цикле Кребса. По способности снижать уровень молочной, а также повышать содержание пировиноградной и яблочной кислот Тиотриазолин втрое превосходит пирацетам.

Экспериментально установлена способность Тиотриазолина уменьшать на42 % зону ишемии и некроза миокарда, что статистически достоверно выше применения карнитина хлорида как признанного антиоксиданта, и это оказывало положительное влияние на показатели ишемического повреждения миокарда. Кардиопротекторный эффект Тиотриазолина реализовывался путем влияние на биоэнергетический обмен ишемизированного миокарда, которое сопровождалось ростом уровня эндогенного гликогена и уменьшением уровня СЖК, что было воспроизведено на животных моделях.

В последнее время показано, что антиангинозное действие присуще метаболическим препаратам: триметазидину, ранолазину, L-карнитину и отечественному препарату Тиотриазолину.

Многочисленные работы посвящены изучению эффективности Тиотриазолина у больных с разными формами ИБС, в частности со стабильной стенокардией. Анализ исследований показал, что препарат включали в комплекс метаболической терапии у больных со стабильной стенокардией Ben IV ФК и выраженными ЭКГ-признаками ишемии, постинфарктным кардиосклерозом у лиц преклонного возраста. Если триметазидин существенно не влиял на показатели кардиогемодинамики, статистически достоверно не изменял уровень систолического АД и частоты сердечных сокращений, то при лечении Тиотриазолином больных с постинфарктным кардиосклерозом были установлены улучшения как систолической, так и диастолической функции левого желудочка [10, 11, 13, 15]. В результате установлено, что комплексная терапия больных с постинфарктной стенокардией при использовании нитросорбида, фенигидина и Тиотриазолина положительно влияет на внутрисердечную гемодинамику не только благодаря снижению преднагрузки (нитросорбид), постнагрузки (фенигидин), но и за счет повышения инотропной функции сердца посредством кардиопротекторного действия Тиотриазолина как средства метаболической коррекции ишемизированного миокарда. Хроническая гипоперфузия тканей миокарда связана с атеросклеротическим поражением коронарных сосудов, которое обусловливает метаболический энергодефицит, и является той мишенью, на которую направлен действующий эффект Тиотриазолина как метаболического средства.

В работах, посвященных применению Тиотриазолина у больных с ИБС независимо от функционального класса стенокардии и гипертонической болезнью, показано благотворное влияние препарата на течение заболевания. Отмечено уменьшение выраженности болевого синдрома и восстановление сердечного ритма у этой группы больных. У больных со стенокардией уменьшалось количество ангинозных приступов, увеличивалась толерантность к физическим нагрузкам, и уменьшалась гиперлипидемия [7, 9, 12].

Установлено, что клинический эффект Тиотриазолина обусловлен противоишемическими, антиоксидантными, мембраностабилизирующими и иммуномодулирующими свойствами. Тиотриазолин усиливает компенсаторную активацию анаэробного гликолиза, уменьшает угнетение процессов окисления в цикле Кребса с сохранением внутриклеточного АТФ. Препарат активирует антиоксидантную систему и тормозит процессы окисления липидов в ишемизированных участках миокарда, уменьшает чувствительность миокарда к катехоламинам, предупреждает прогрессирование сократительной способности сердца, стабилизирует и уменьшает зоны некроза и ишемии миокарда. Антиоксидантный эффект реализуется путем повышения уровня каталазы, снижение уровня малонового альдегида и диеновых коньюгат, свободных радикалов, тем самым уменьшая оксидативный стресс и процессы свободнорадикального окисления. У больных с ИБС в качестве дополнительной терапии Тиотриазолин назначают при остром ИМ, стенокардии напряжения и покоя, постинфарктном кардиосклерозе, аритмиях. Благодаря уникальной структуре молекулы Тиотриазолин имеет свойства как прямого, так и непрямого кардиопротектора, т.е. действует непосредственно как метаболический препарат, нормализуя энергетические процессы в кардиомиоците, и опосредованно осуществляет антиагрегантный и метаболический эффект, снижая тем самым нагрузку на миокард [19].

Как уже отмечалось, положительной стороной метаболических препаратов являются полное отсутствие гемодинамических эффектов и направленность на глубинные метаболические механизмы развития ишемии, выраженная кардиоцитопротекция. Препараты метаболического действия, влияя на синтез и утилизацию энергетических процессов, тем самым увеличивают стойкость тканей к гипоксии и следствиям реперфузии, а также эффективны в лечении сердечной недостаточности ишемического генеза. Подобно Тиотриазолину триметазидин как один из распространенных метаболических препаратов в кардиологической практике также ингибирует окисление жирных кислот. Механизм его действия реализуется путем угнетения метаболизма в миокарде СЖК, который требует для образования такого же количества АТФ на 17 % больше кислорода, чем окисление глюкозы, и осуществляется за счет селективного ингибирования КоА-тиолазы фермента, ответственного за β-окисление жирных кислот. В отличие от Тиотриазолина действие триметазидина проявляется лишь при хронических формах ИБС, в то время как при остром ИМ выраженного эффекта он не оказывает. Его эффект наступает не сразу, а спустя некоторое время, необходимое для приспособления и стабилизации метаболизма. Триметазидин увеличивает окисление пирувата и гликолитической продукции АТФ, тормозит накопление лактата и развитие ацидоза, угнетая свободнорадикальное окисление. Подобно триметазидину другой метаболический препарат ранолазин, который вошел в стандарты и внесен ЕОК в рекомендации по лечению стабильной стенокардии, дериват пиперазина, также является ингибитором окисления жирных кислот, хотя его биохимическая мишень пока еще не установлена, и на украинском фармацевтическом рынке он до сих пор не зарегистрирован. Препарат уменьшает частоту приступов стенокардии, повышает толерантность к физической нагрузке. Его антиишемический эффект обусловлен ограниченным использованием в качестве энергетического субстрата СЖК и повышением использования глюкозы. Это приводит к образованию большего количества АТФ на каждый моль потребленного кислорода. Тем не менее ранолазин неспособен оказывать антиангинальний эффект в условиях монотерапии, из-за чего применяется у больных с ИБС в соединении с бета-адреноблокаторами и блокаторами кальциевых каналов.

Несмотря на большой арсенал медикаментозных средств в лечении стенокардии, широкомасштабными исследованиями (TRIMPOL II, 2000; üç tekerli bisiklet, 2000) установлено, что 66 % больных со стенокардией оценивают качество своей жизни как неудовлетворительное и плохое, и лишь 17 % больных не ощущают ангинозных болей. Поэтому и оценка качества жизни у больных со стабильной ИБС также стала предметом нашего исследования.

Цель и задачи исследования

Основной целью данного исследования была оценка эффективности и переносимости препарата Тиотриазолин в таблетках производства фармацевтической корпорации Артериум в сравнении с плацебо у пациентов с ИБС, стабильной стенокардией напряжения ІІІІІ ФК с дальнейшей оценкой качества их жизни.

Материалыи методы исследований

Дизайн исследования включал 292 больных с ИБС, стабильной стенокардией напряжения ІІІІІ ФК, возрастом от40 до 70 лет (средний возраст 63,1 2,0 года), причем мужчин среди обследованных было почти вдвое больше. Диагноз устанавливался на основании данных анамнеза, клинического и лабораторного обследования, соответствующих изменений на ЭКГ, Эхо КГ, тредмил-теста.

Согласно рекомендациям ЕОК по лечению стабильной стенокардии (2006), всем больным, включенным в исследование, назначали базисную терапию: нитраты, β-адреноблокаторы, антиагреганты (аспирин), статины, антагонисты кальция. Для купирования приступов стенокардии пациентам назначали нитроглицерин сублингвально. Через 30 дней лечения пациенты проходили обследование и были рандомизированы в основную и контрольную группы лечения. Пациенты основной группы на фоне базисной терапии получали препарат Тиотриазолин, а пациенты контрольной препарат плацебо. Группы были гемодинамически однородными, сопоставимыми по числу перенесенных инфарктов миокарда, проведенных интервенционных вмешательств, осуществленных коронарографий, уровню толерантности к физической нагрузке, присутствию ассоциированных состояний, в частности гипертонической болезни, сахарного диабета ІІ типа и сердечной недостаточности ІІІІІ ФК (рис. 1).

Рисунок 1. Дизайн обследования больных основной и контрольной групп

Тиотриазолин/плацебо назначали по2 таблетки 3 раза в день в течение 30 дней. Пациенты проходили стационарное лечение в кардиологическом отделении Дорожной больницы № 2 ст. Киев.

Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование, определялись биохимические показатели: активность трансаминаз и МВ-фракции КФК, билирубина, липидов, уровень общего холестерина, триглицеридов, креатинина, глюкозы крови, калий, натрий. Учитывались особенности клинического течения основного заболевания, включая оценку болевого синдрома, частоту приступов стенокардии, нитроглицериновый порог, толерантность к физической нагрузке, которая является интегральным показателем улучшения качества жизни. Оценивались основные показатели ЭКГ и суточного мониторирования ЭКГ (СМ ЭКГ), а именно продолжительность интервалов PQ, QRS и QT, при отсутствии противопоказаний проводился тредмилтест.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ Excel (данные представлены в виде Мm). Достоверность расхождений показателей оценивали с помощью парного t-критерия Стьюдента.

Критерии эффективности терапии оценивались на основании уменьшения числа эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ, увеличения толерантности к физической нагрузке по данным тредмилтеста, нормализации лабораторных показателей.

Показатели эффективности метаболической терапии:

увеличение продолжительности выполняемой нагрузки при проведении тредмил-теста до появления депрессии сегмента ST ≥ 1 мм до окончания курса лечения;
уменьшение частоты и выраженности ангинозных приступов;
увеличение толерантности к физическим нагрузкам;
уменьшение нитроглицеринового порога, которое сопровождалось уменьшением количества эпизодов ишемии и глицерина за неделю до окончания курса лечения;
уменьшение количества эпизодов ишемии и суммарной продолжительности эпизодов ишемии через сутки по данным
увеличение выживаемости больных.

Результаты исследований и их обсуждение

Анализ полученных результатов показал, что в группе применения Тиотриазолина наблюдалась положительная динамика относительно клинического течения ИБС. Так, было отмечено более быстрое регрессирование болевого синдрома, к 5-му днюпребывания в стационаре болевой синдром наблюдался только у 9 пациентов первой иу 43 пациентов второй группы. К 10-му дню ни у одного из пациентов, которые получали терапию Тиотриазолином, болевой синдром не был отмечен.

Первоочередных достоверных отличий между группами по частоте ангинозных приступов (за неделю и через сутки), их продолжительности, количеству таблеток нитроглицерина для купирования одного приступа и количеству потребленных таблеток нитроглицерина за сутки не было. В динамике наблюдения, анализируя клиническую симптоматику, удалось выявить в группе больных со стабильной стенокардией напряжения ІІІІІ ФК, которые получали Тиотриазолин, уменьшение среднего количества типичных приступов стенокардии за неделю на 46,32 % с 4,94 0,22 (визит 2) до 2,65 0,11 (р < 0,01) (на заключительном визите), а также среднего количества принятых таблеток нитроглицерина на 57,94 % с 4,66 0,31 (визит 2) до1,96 0,15 (р < 0,01) (на заключительном визите). В группе плацебо количество ангинозных приступов уменьшилось лишь на33,24% с 5,01 0,21 (визит 2) до 3,34 0,12 (р < 0,01) (на заключительном визите), а среднее количество принятых таблеток нитроглицерина уменьшилось не так сильно, как в группе Тиотриазолина: на 47,75% с4,48 0,13 (визит 2) до 2,34 0,11 (р < 0,01) (на заключительном визите). Под конец наблюдения основная и контрольная группы достоверно отличались между собой по частоте ангинозных приступов 2,65 0,11 и 3,34 0,12 соответственно (р <0,05), по их продолжительности 6,43 0,21 и 8,62 0,24 мин (р < 0,001), количествутаблеток нитроглицерина, употребленных через сутки, 1,96 0,15 и 2,34 0,11 (р<0,05). Наблюдали также уменьшение продолжительности ангинозных приступов (р < 0,001), количества таблеток нитроглицерина для купирования одного приступа стенокардии (р < 0,001) и количества употребленных таблеток нитроглицерина через сутки (р < 0,001) в группе больных, которые получали Тиотриазолин (рис. 2, 3).

Рисунок 2. Уменьшение количества приступов стенокардии за неделю в группахТиотриазолина и плацебо

Рисунок 3. Уменьшение количества таблеток нитроглицерина, принятых за неделю в группах Тиотриазолина и плацебо

Добавление Тиотриазолина к базисной терапии достоверно уменьшает количество эпизодов стенокардии и количество принятого пациентами нитроглицерина.

Итак, анализ клинического течения стабильной стенокардии напряжения у больных, которые кроме базисной терапии получали Тиотриазолин, установил его положительное влияние на клиническуюсимптоматику с улучшением качества жизни у обследованных пациентов.

Антиангинальный эффект лечения обусловлен, очевидно, применением комплекса препаратов, тем не менее достоверное отличие между группами через 30 дней терапии по частоте и продолжительности приступов стенокардии, количеству принятых таблеток нитроглицерина через сутки свидетельствует об антиангинальной активности Тиотриазолина и его положительном влиянии на течение стабильной стенокардии.

Эффективность препарата оценивалась при анализе результатов проведенного суточного мониторирования ЭКГ и двойного тредмил-теста до начала лечения и после 30 суток лечения. Так, по данным 24-часовогомониторирования ЭКГ было достоверно установлено уменьшение средней продолжительности эпизодов ишемии на 22,79 % в основной группе и на 15,05 % в контрольной группе.

При проведении тредмил-теста средняя продолжительность выполненной нагрузки до появления депрессии сегмента ST ≥1 мм или ангинозной боли в основной группе (Тиотриазолина) увеличивалась в среднем на 1,87 мин (на 27,48 % сравнительно с исходными данными), в то время как в контрольной группе (плацебо) на0,85 мин (на 17,48 % по сравнению с исходными данными) (рис. 4).

Такое достоверное увеличение времени физической нагрузки до появления стойкой депрессии сегмента ST в группе применения Тиотриазолина по сравнению с плацебо свидетельствует о важном антиишемическом эффекте (рис. 57).

Рисунок 4. Увеличение продолжительности выполняемой нагрузки на 1 минуту по результатам тредмил-теста

Рисунок 5. Уменьшение количества эпизодов ишемии за сутки в группах Тиотриазолина и плацебо

Рисунок 6. Уменьшение общей продолжительности эпизодов ишемии в сутки в группах Тиотриазолина и плацебо

Рисунок 7. Динамика для максимальной работы, МетЕд, в группах сравнения

Анализ динамики лабораторных данных не выявил отрицательного влияния препаратов в обеих исследуемых группах на показатели общего анализа крови и мочи. Достоверно не изменялись уровни трансаминаз и показатели липидного спектра крови, что свидетельствует об отсутствии отрицательного влияния на состояние печени и почек. Отсутствие нежелательной динамики лабораторных показателей свидетельствует о безопасности курсового лечения исследуемым препаратом.

Сравнительная характеристика переносимости и побочных эффектов при приеме Тиотриазолина и плацебо

Сравнительная оценка переносимости препарата проведена на основе анализа данных объективного обследования и субъективных ощущений, которые сообщались пациентами, результатов проведенного ЭКГ и СМ ЭКГ. Ни у одного пациента на фоне приема препарата не возникли аллергические реакции, тошнота, бронхообструктивный синдром и другиепобочные явления, которые потребовали бы отмены препарата. По данным проведенных тредмил-тестов, в начале лечения и на 30-е сутки лечения Тиотриазолином было выявлено достоверное увеличение продолжительности физической нагрузки до появления ангинозной боли. И вдобавок достоверно увеличилось время физической нагрузки в основной группе, что свидетельствует об улучшении качества жизни и присущем антиишемическом эффекте.

Во время клинических исследований доказана безопасность использованияпероральной формы Тиотриазолина; использование его целесообразно у пациентов со стабильной стенокардией напряжения ІІІІІ ФК на фоне современной базисной терапии, которая включает использование нитратов, статинов, β-адреноблокаторов,антагонистов кальция, дезагрегантов, ингибиторов АПФ.

Итак, проведенное исследование подтвердило, что Тиотриазолин оригинальный цитопротектор и антиоксидант с высоким уровнем доказательности препаратслепое многоцентровое рандомизированное исследование по оценке эффективности и переносимости у пациентов с ИБС, стабильной стенокардией напряжения 5 ФК.

По окончании 30-дневного курса лечения Тиотриазолин достоверно уменьшал число и продолжительность эпизодов ишемии и стенокардии, что позволило снизитьколичество принятого пациентами нитроглицерина. Тиотриазолин позволяет увеличить продолжительность выполняемой нагрузки пациентами повышает качество жизни пациентов с ИБС.

Выводы

  1. Достоверное увеличение продолжительности физической нагрузки до появления ангинозной боли и времени физической нагрузки до появления стойкой депрессии сегмента ST подтверждает выявленную антиишемическую эффективность Тиотриазолина.
  2. Применение Тиотриазолина улучшает клиническую симптоматику и качество жизни больных с ИБС, стабильной стенокардией напряжения ІІІІІ ФК. На фоне стандартной терапии применение Тиотриазолина приводит к достоверному увеличению на 27,48 % (р = 0,007) продолжительности физической нагрузки до появления депрессии сегмента ST ≥ 1 мм или ангинальной боли по данным тредмил-теста по сравнению с исходными данными, в то время как в группе больных, которые получали плацебо, это отличие было менее существенным и составило лишь 17,48 % и уменьшение средней продолжительности эпизодов ишемии на 22,79 % по данным холтеровского мониторирования.
  3. Статистически более существенное уменьшение продолжительности и частоты приступов стенокардии на 46,3 %, количества потребленных таблеток нитроглицерина за неделю на 57,9 % по сравнению с исходными данными на протяжении 30-дневного применения Тиотриазолина и базисной терапии показало его клиническую эффективность у больных с ИБС, стабильной стенокардией напряжения 5 ФК.
  4. Уменьшение количества приступов стенокардии и нитроглицеринового порога при заключительном визите по сравнению с исходными данными было существенно выше в группе больных, которые получали Тиотриазолин, по сравнению с группой плацебо (р = 0,028).
  5. Тиотриазолин является эффективным, хорошо переносимым и безопасным препаратом в терапии больных с ИБС, стабильной стенокардией напряжения ІІІІІ ФК.

 

Литература

  1. Амосова Е.Н. Метаболическая терапияповреждений миокарда, обусловленного ишемией. Новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности // Укр. кардиол. журнал. 2000. № 4. С. 86-92.
    2. Бобров В.О., Кулішов С.К. Адаптаційні ішемічні і реперфузійні синдроми у хворих з ішемічною хворобою серця: механізми, діагностика, обгрунтування терапії. Полтава: Дивосвіт, 2004. 240 с.
    3. Гагаріна А.А. Кардіопротектори метаболічного ряду Тіотриазолін, цитохром, мілдронат в комплексній терапії аритмій серця при некоронарогенних захворюваннях міокарда: Автореф. дис… канд. мед. наук. Сімферополь,2001. 20 с.
    4. Дейнега В.Г., Мамедов А.М., Шапран Н.Ф., Кондратенко Л.В., Дейнега И.В. Применение тиотриазолина и прерывистой нормобарической гипоксии при лечении больных ИБС с артериальной гипертензией // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки ben практики. Запоріжжя,2002. Вип. 8. С. 64-70.
    5. Діагностика та лікування хронічної серцевої недостатності. Головні положення рекомендацій Європейського кардіологічного тоавриства 2006 // Серце і судини. 2006. № 2. С. 24-33.
    6. Кошля О.В. Особливості системної гемодинаміки та перекисного окислення ліпідів у хворих з серцевою недостатністю в процесі їх лікування дилтіаземом, нітретом та Тіотриазоліном: Автореф. дис… канд. мед. наук. Запоріжжя,2000. 21 с.
    7. Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С., Зименковский Б.С., Стец В.Р. Tиотриазолин: фармакологическиеаспекты и клиническое применение. Запорожье, 2005. 160 с.
    8. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б.Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. Харьков: Торсинг, 2000. 432 с.
    9. Пархоменко А.Н. Жизнеспособный миокард и кардиоцитопротекция: возможности метаболической терапии при острой и хронической формах ишемической болезни сердца // Укр. мед. часопис. 2001. № 3(23). С. 5-11.
    10. Поливода С.Н., Черепок А.А., Сычев Р.А. Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью: эффективность и патофизиологическое обоснование применения тиотриазолина // Медицина світу. 2004. С. 18-20.
    11. Сиволап В.Д. Оптимізація терапії після інфарктної стенокардії Тіотриазоліном // Журнал практичного лікаря: Спец. інформ. вид. К., 2003. № 5. С. 57-59.
    12. Стан здоровя народу України у звязку із хворобами системи кровообігу та можливі шляхи його покращання. Аналітично-статистичний посібник для лікарів-кардіологів, ревматологів, терапевтів загальної практики / Під ред. В.М. Коваленка. Київ, 2004. 124 с.
    13. Шилов А.М. Некоторые особенности патогенеза ишемической болезни сердца // РМЖ. 2007. Т. 15, № 9.
    14. Чекман И.С., Горчакова Н.А., Загородний М.І. та ін. Кардіопротектори метаболічної дії: доцільність експериментального і клінічного вивчення // Запорожский мед. журн. 2003. № 2. С. 251-252.
    15. Яковлева О.А., Савченко Н.П., Стопинчук А.В., Семененко И.Ф. Влияние тиотриазолина на состояние эндотелиальной дисфункции и липидноперекисный дисбаланс при монои комбинированной терапии с метопрололом у больных ИБС// Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики. Запоріжжя,2002. Вип. 8. С. 245-249.
    16. P. Di Napoli, Taccardi A.A., Barsotti A.
    iskemik dilate kardiyomiyopatili hastalarda iltihaplanma sürecinin trimetazidin ve potansiyel etki uzun süreli kalp koruyucu aksiyon // kalp. 2005. 91. 161-5.
    17. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R. Bir tiyolaz mitokondriyal uzun zincirli 3-ketoasil koenzim önleyerek oksidasyonu glikoz yağ asidi oksidasyon kalp enerji metabolizmasını değiştirir trimetazidin ve al.The antianjinal ilaç // sirk. Res. 2000. Cilt. 86. P. 580-586.
    18. Lee L., Horowitz J., iskemik kalp hastalığı Frenneaux M.Metabolic manipülasyon, tedavisinde yeni bir yaklaşım // Avro. heart J.. 2004. 25. 634-41.
    19. Визир В.А., Волошина И.Н., Волошин Н.А., Мазур И.А., Беленичев И.Ф. Метаболические кардиопротекторы: фармакологические свойства и применение в клинической практике. Методические рекомендации. ЗГМУ, 2006. С. 13.

NBScience

Kontrat Araştırma Organizasyonu

Kök hücre tedavisi