Última atualização: Agosto 17, 2026
Pesquisa com células-tronco pluripotentes induzidas na era da medicina de precisão
Takashi Hamazaki Nihal El Rouby Natalie C. Fredette Katherine E.. Santostefano Naohiro Terada
Publicado pela primeira vez: 18 Janeiro 2017 https://doi.org/10.1002/stem.2570
Avanços recentes nas tecnologias de sequenciamento de DNA estão revelando como as variações genéticas humanas se associam a riscos diferenciais para a saúde, suscetibilidades a doenças, e respostas a medicamentos. Espera-se agora que essas informações ajudem a avaliar os riscos individuais para a saúde, crie planos de saúde personalizados e trate os pacientes com precisão. Ainda é um desafio, no entanto, entender como tais variações genéticas causam as alterações fenotípicas nas patobiologias e na resposta ao tratamento. Célula-tronco pluripotente induzida por humanos (IPSC) tecnologias estão emergindo como uma estratégia promissora para preencher as lacunas de conhecimento entre os estudos de associação genética e os mecanismos moleculares subjacentes. Avanços nas tecnologias de edição de genoma e melhoria contínua nas técnicas de diferenciação de iPSC estão particularmente tornando esta direção de pesquisa mais realista e prática. Estudos pioneiros demonstraram que iPSCs derivadas de uma variedade de doenças monogênicas podem recapitular fielmente os fenótipos da doença in vitro quando diferenciadas em tipos de células relevantes para a doença. Foi demonstrado que é possível recapitular parcialmente os fenótipos da doença, mesmo com doenças de início tardio e poligênicas. Mais recentemente, Demonstrou-se que as iPSCs validam os efeitos de polimorfismos de nucleotídeo único relacionados a doenças e tratamentos, identificados por meio de análise de associação genômica ampla. Nesta revisão, discutiremos como a pesquisa iPSC contribuirá ainda mais para a saúde humana na próxima era da medicina de precisão. Células-tronco 2017;35:545–550
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Declaração de Significância
Cada pessoa tem um conjunto único de variações genéticas que afetam a suscetibilidade e a proteção contra doenças comuns e raras.. Embora as associações entre a saúde humana e as variabilidades individuais precisem ser validadas em princípio, ainda é um desafio validar os efeitos nos processos biológicos reais. As células-tronco pluripotentes induzidas pelo homem oferecem uma oportunidade única para dissecar os papéis das variantes genéticas na patogênese. Esta revisão analisa os desenvolvimentos recentes sobre como a pesquisa com células-tronco pluripotentes induzidas contribuirá ainda mais para a saúde humana na próxima era da medicina de precisão.
Avanços recentes na pesquisa do genoma humano levando a uma era de medicina de precisão
O primeiro genoma humano de referência foi elaborado em 2001 após um esforço colaborativo internacional entre instituições acadêmicas, com o objetivo de caracterizar variações genéticas em todo o genoma humano 1, 2. Após a conclusão do projeto genoma humano, esforços prolongados para catalogar essas variantes genéticas foram feitos, o primeiro deles foi o projeto internacional HapMap, que teve como objetivo construir blocos de haplótipos das variações genéticas mais comuns, nomeadamente, polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em populações humanas 3, 4. O 1000 projeto genomas (http://www.1000genomes.org/) caracterizou variações genéticas comuns e raras em 2,504 indivíduos de 26 diferentes populações usando métodos baseados em sequenciamento de próxima geração e matrizes densas de genotipagem 5. Com o fluxo de informações e a disponibilidade de plataformas de genotipagem, tornou-se possível interrogar milhões de SNPs simultaneamente, de centenas a milhares de indivíduos, por meio de análise de associação genômica ampla (GWAS). Esta abordagem revolucionou o campo da genética, permitindo que muitas associações genéticas sejam feitas através de um agnóstico, abordagem sem hipóteses. Desde as primeiras ondas de publicações do GWAS em 2005, 23,058 As associações de características SNP foram publicadas no National Human Genome Research Institute - European (NHGRI-EBI) totalização do catálogo 2,502 Estudos GWAS 6
A farmacogenômica é um campo dedicado à identificação de determinantes genéticos da resposta ou efeitos adversos de medicamentos e é fundamental para o conceito de medicina de precisão., o que envolve a utilização do genótipo para orientar a seleção do medicamento. Apesar de uma era frutífera de descobertas do GWAS em farmacogenômica, muitas dessas variantes ainda não chegaram à utilização clínica. Um grande obstáculo à implementação da farmacogenómica é a ligação mecanicista subjacente desconhecida(é) entre fenótipo de resposta a medicamentos e genótipo. Embora alguns SNPs estejam localizados em genes biologicamente relevantes para o fenótipo em estudo, a maioria das variantes reside em áreas não codificantes do genoma, onde uma conexão direta com o fenótipo é desconhecida e um papel na regulação genética é presumido. Decifrar o papel dos sinais genéticos associados para revelar como estas variantes funcionam a nível molecular e celular é crucial para uma compreensão clara do processo da doença e implementação da medicina personalizada.
Em 2015, a administração Obama anunciou o lançamento de uma iniciativa de medicina de precisão pelos Institutos Nacionais de Saúde 7, 8 (https://www.nih.gov/precision-medicine-initiative-cohort-program) Nesta iniciativa, estudos de coorte em larga escala serão conduzidos para integrar o estilo de vida individual, ambiente, e informações genômicas, construir uma base de conhecimento abrangente que possa prever o risco individual de doenças e a resposta aos tratamentos. O sequenciamento do genoma e a caracterização da variabilidade genética foram avanços iniciais em direção aos objetivos da medicina de precisão de utilizar dados individuais para diagnosticar, tratar, e prever a resposta a tratamentos médicos. Com o advento de tecnologias de sequenciamento de última geração de alto rendimento e custos em rápido declínio, é viável realizar genoma inteiro, exoma inteiro (codificação de proteínas), e transcriptoma (Transcrição de RNA) sequenciamento para sondar as associações com características fenotípicas/condições de doença. Adicionalmente, integrando dados ômicos multidimensionais (POR EXEMPLO, genômica, transcriptômica, epigenômica, proteômica, e metabolômica) promete elucidar interações biológicas envolvidas em doenças complexas e lançar luz sobre variantes genéticas importantes que podem passar despercebidas nas abordagens genéticas devido à falta de significância estatística estrita.
Embora as associações entre a saúde humana e as variabilidades individuais precisem ser validadas em princípio, ainda é um desafio validar os efeitos nos processos biológicos reais. O uso de células-tronco pluripotentes induzidas (IPSC) é um sistema atraente para modelar variantes genéticas para estudar consequências moleculares em um tipo de célula relevante. A tecnologia iPSC reprograma uma célula somática totalmente madura em uma célula-tronco pluripotente que retém todas as características genéticas de um paciente individual. Essas iPSCs podem então ser diferenciadas em vários tipos de tecidos diferentes (para obter uma lista crescente de marcos validados de diferenciação de tecidos, veja Célula-tronco celular 18, Marchar 2016) 9, 10. Sistemas de edição genética como CRISPR-CAS9 ou TALEN ampliarão os estudos que visam desvendar os mecanismos e consequências funcionais das variações genéticas 11, 12. Isso pode ser feito através da edição de nucleotídeos únicos, introdução ou reversão de mutações em iPSCs e observação das alterações fenotípicas em células terminalmente diferenciadas.
iPSCs para encontrar curas para doenças monogênicas
As doenças podem ter etiologias monogênicas ou poligênicas. Doenças monogênicas, causadas pela herança de um único gene defeituoso são consideradas raras porque a prevalência de cada doença é bastante baixa, geralmente menos de 1/10,000 ao nascer. O número de doenças com loci genéticos causais conhecidos duplicou nos últimos 10 anos, como visto em Online Mendelian Inheritance in Man (OH MEU DEUS) estatísticas de entrada. Melhoria do diagnóstico genético e implementação de programas de rastreio (POR EXEMPLO, triagem neonatal e exames de alto risco) tornar possível identificar pessoas com doenças tão raras. Como resultado, doenças genéticas raras afetam 350 milhões de pessoas em todo o mundo e a prevalência global de todas as doenças de um único gene no nascimento é de aproximadamente 1/100. Desde o estabelecimento de iPSCs humanas em 2007 13, 14, tem havido uma expectativa extraordinária de utilizar as células para modelar “doenças em um prato” humanas 15, 16. Estudos pioneiros demonstraram que iPSCs derivadas de uma variedade de doenças monogênicas podem recapitular fielmente os fenótipos da doença in vitro quando diferenciadas em tipos de células relevantes para a doença 17, 18. A geração de linhagens de iPSC a partir de pacientes com essas doenças monogênicas é uma abordagem útil para estabelecer um modelo humano in vitro duradouro e foi demonstrada em numerosos estudos publicados 19-22. Os esforços colaborativos entre as comunidades de pesquisa produziram uma variedade de linhas de iPSC específicas para doenças, prontamente disponíveis através de bancos de iPSC 23 e os pesquisadores poderão encontrar linhas de células-tronco de interesse para conduzir estudos mecanísticos adicionais ou aplicar diretamente as células para triagem de drogas.
Embora muitas descobertas importantes tenham sido feitas para doenças monogênicas através da pesquisa iPSC, um dos estudos mais interessantes é um relatório recente sobre acondroplasia de Yamashita et al. 24. Importante, os autores estabeleceram cuidadosamente um método para diferenciar iPSCs em condrócitos para formar tecido cartilaginoso. Este foi um passo crítico para Yamashita et al., porque o desenvolvimento de protocolos de diferenciação apropriados para tipos de células relevantes para doenças ainda pode ser um fator limitante para a pesquisa de iPSC. Eles foram capazes de recapitular com sucesso a formação anormal de cartilagem durante a diferenciação in vitro de iPSCs derivadas de pacientes com acondroplasia quando comparadas com aquelas de controles saudáveis. Além disso, mediante triagem composta, eles mostraram que as estatinas, medicamentos para redução de lipídios amplamente utilizados, corrigiu inesperadamente a cartilagem degradada no modelo iPSC. Este trabalho exemplar recapitula claramente os processos de doenças em uma placa e demonstra a utilidade e a promessa dos modelos iPSC para descobrir novos tratamentos para doenças monogênicas raras.
Além da diferenciação bidimensional em monocamada ou da diferenciação tridimensional básica (3D) diferenciação agregada, vários grupos desenvolveram protocolos sofisticados de diferenciação 3D, frequentemente denominada “cultura organoide” devido à sua capacidade de formar estruturas organizadas que lembram órgãos em desenvolvimento. Notavelmente, para cultura organoide do sistema nervoso central, Lancaster e outros. demonstraram que as iPSCs derivadas de um paciente microcefálico de fato formaram um organoide cerebral menor do que as iPSCs de um controle saudável 25. De forma similar, várias técnicas de cultura organoide para iPSCs evoluíram para gerar outros tipos de tecidos e órgãos (copo óptico, glândula pituitária) 26, 27. Sem dúvida, essas descobertas inovadoras fornecerão a complexidade necessária para modelar distúrbios com mais precisão e permitirão maiores oportunidades para testes pré-clínicos de opções de tratamento para células humanas in vitro.
iPSCs para definir outras variações fenotípicas em doenças monogênicas
Em distúrbios monogênicos humanos, uma única mutação genética é predominantemente responsável pelo fenótipo da doença. Em muitos casos, podemos prever como uma mutação específica em um único gene afeta a função da proteína (POR EXEMPLO, atividade enzimática residual), que se correlaciona com a gravidade e apresentação de uma doença. Isso é, no entanto, ainda é um desafio prever com precisão os sintomas clínicos, gravidade e início da doença a partir do tipo de mutação. Um exemplo desse desafio é a doença de Gaucher (GD), uma doença autossômica recessiva causada por mutações no gene GBA que codifica a glicocerebrosidase (GCase) 28. GCase é uma enzima lisossomal que catalisa a hidrólise do glicolipídeo glicocerebrosídeo em ceramida e glicose.. Pacientes com DG apresentam um amplo espectro de sintomas clínicos, incluindo hepatoesplenomegalia, deformidade óssea, anormalidade hematológica, e sintomas neurológicos. A mutação N370S no GBA é frequentemente encontrada no tipo 1 GD, que se apresenta com sintomas não neuronais. Por outro lado, a mutação L444P é frequentemente encontrada no tipo 2 ou 3 GD, que apresenta sintomas neurológicos. Eventos de recombinação do locus GBA com um pseudogene vizinho também foram associados a algumas apresentações clínicas incomuns 29. Variabilidades fenotípicas, no entanto, foram observados entre pacientes com mutações idênticas de GBA, como entre pares de irmãos afetados, e até mesmo entre gêmeos idênticos. Em um caso de gêmeos monozigóticos, um foi afetado pela DG, mas o outro não apresentou sintomas clínicos, mesmo com baixa atividade da GCase 30. Em GD, a deficiência de GCase leva ao acúmulo do metabólito intermediário glicoesfingolipídeos glucosilceramida, que é posteriormente metabolizado em esfingosina por uma GCase extra lisossomal, GB2. interessantemente, deleção de GBA2 em um modelo de camundongo GD resgatou sintomas viscerais e ósseos, sugerindo que o GBA2 poderia potencialmente ser direcionado para melhorar certas manifestações debilitantes da DG 31.
Em outro estudo, Awad e outros. descobriu o envolvimento de disfunções lisossômicas e um bloqueio de autofagia durante o processo neurodegenerativo da DG usando células neuronais derivadas de iPSCs de pacientes com tipo 2 GD (forma neuropática). Após tratamento com rapamicina, a morte neuronal foi induzida preferencialmente em neurônios do tipo 2 GD-iPSCs, mas não tipo 1 GD-iPSCs. Embora a expressão do fator de transcrição EB (TFEB), o regulador mestre dos genes lisossômicos foi regulado negativamente, a superexpressão de TFEB restaurou apenas parcialmente o processo neurodegenerativo em neurônios do tipo 2 GD-iPSCs 32. Essas descobertas representam um caminho promissor para identificar genes e não genéticos. (epigenética e/ou ambiental) moduladores que influenciam mutações causadoras de doenças. Como as iPSCs podem ser geradas a partir de indivíduos com diversas origens genéticas, e loci genômicos podem ser direcionados em iPSCs, tipos de células relevantes para a doença obtidos de tais iPSCs serão uma ferramenta indispensável para validar mecanismos de doença recentemente propostos e para rastrear fatores ambientais/pequenos compostos para modular fenótipos de doenças.
iPSCs para dissecar os papéis dos SNPs em distúrbios poligênicos e respostas diferenciais a medicamentos
Muitas doenças e características humanas comuns são influenciadas por vários fatores genéticos e ambientais. As doenças poligênicas resultam da herança aditiva de múltiplos polimorfismos sutis, culminando em um fenótipo afetado. Em 2016, aproximadamente 5,000 fenótipos de doenças foram catalogados e ligados a loci genéticos causais no OMIM (http://omim.org/statistics/entry). Os GWAS identificaram com sucesso centenas de variantes genéticas associadas a diversas condições e forneceram informações valiosas sobre diagnósticos, prognóstico, e otimização terapêutica para doenças humanas complexas 33. Um exemplo de comum, doença complexa e polifatorial é a hipertensão (hipertensão). A hipertensão é um grande fardo para a saúde nos EUA. que afeta aproximadamente 80 milhões de pessoas 34 e o tratamento direto ao paciente totaliza quase 40 bilhões de dólares por ano 35. Adicionalmente, A hipertensão aumenta o risco de doenças cardiovasculares avançadas, como acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca 34, 36 Numerosos agentes anti-hipertensivos, como diuréticos, Inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina, betabloqueadores e inibidores dos canais de cálcio estão atualmente disponíveis, mas sua eficácia na pressão arterial varia entre os indivíduos. GWAS e estudos de caso para genes candidatos identificaram diversas variantes genéticas que podem regular a pressão arterial ou contribuir para a via farmacológica de um medicamento 37. Modelos animais têm sido utilizados intensamente para estudar doenças sistêmicas como a hipertensão, no entanto, podem nem sempre ser adequados para a compreensão do impacto biológico das variantes genéticas humanas. Também é difícil obter um grande número de tecidos apropriados e relevantes para o fenótipo de interesse. (POR EXEMPLO, músculo liso vascular ou endotélio) de uma pessoa com um genótipo específico para testar as consequências biológicas ou funcionais dessas variações genéticas. Para combater tais desafios, Biel et al.. construiu um repositório iPSC a partir de 17 Pacientes com hipertensão, cujas variações de SNP em todo o genoma, bem como respostas clínicas a medicamentos anti-hipertensivos estavam disponíveis 38. As iPSCs foram geradas a partir de uma coleta de sangue de células mononucleares do sangue periférico coletadas de participantes da Avaliação Farmacogenômica da Resposta Anti-hipertensiva (PERA) estudar 39 (https://clinictrials.gov/NCT00246519). Biel et al.. em seguida, diferenciou essas iPSCs em células musculares lisas vasculares e quantificou sua contração em resposta a vários estímulos fisiológicos 38. Além disso, o estudo também demonstrou a capacidade das iPSCs de recapitular uma modificação associada ao SNP da expressão de PRKCA. O SNP rs16960228 foi bem documentado em múltiplas coortes de GWAS para se associar a uma resposta medicamentosa hipertensiva, bem como a níveis de expressão diferencial de PRKCA. Esses dados apoiam a aplicabilidade e o valor translacional das iPSCs na modelagem das descobertas do GWAS.
Outro exemplo de modelagem de doenças cardiovasculares usando iPSCs é apresentado por Ebert et al. 40. Ebert et al.. estudou um SNP no gene que codifica a aldeidronase 2 enzima, que confere perda de efeitos cardioprotetores e aumenta o risco de doença arterial coronariana e doença cardíaca isquêmica. Cardiomiócitos (CM) diferenciado de iPSCs derivados de uma população do leste asiático genotipada para um SNP ALDH2* comum (MAF = 0,08), demonstraram que CMs portadores do genótipo ALDH2* tinham níveis aumentados de estresse oxidativo e acúmulo de subproduto aldeído 4HNE. O acúmulo desses dois subprodutos resultou em ciclo celular desregulado e sinalização de apoptose, que exacerbou o dano e reduziu a recuperação celular ao desafio isquêmico nos CMs dos portadores de ALDH2*, estabelecendo assim os mecanismos celulares para aumentar a suscetibilidade a doenças para um único SNP.
Finalmente, está bem estabelecido que as diferenças na suscetibilidade e na resposta medicamentosa à hipertensão e a múltiplas doenças poligênicas variam de acordo com o grupo étnico (ou seja, Afro-americano vs.. Europa Ocidental Americana), será importante compreender a utilidade de tais bibliotecas de iPSCs com base na origem étnica. Para enfrentar o desafio da diversidade na genética de doenças usando iPSCs, Chang e outros. relatou a construção de um banco iPSC de populações etnicamente diversas 41. Tomados em conjunto, esses estudos demonstram que uma biblioteca iPSC com SNPs definidos e dados fenotípicos será um recurso útil para validar os efeitos dos SNPs identificados por GWAS e para facilitar a compreensão mecanicista das condições fisiológicas e patológicas humanas.
É cada vez mais importante compreender como variantes de risco específicas contribuem funcionalmente para a patogénese subjacente. Comparado com mutação genética única encontrada em doenças monogênicas, os efeitos das variantes SNP muitas vezes podem ser menores ou sutis. É importante utilizar células isogênicas para decodificar o significado de tais variantes genéticas. Avanços recentes na tecnologia de edição de genoma (POR EXEMPLO, Sistemas CRISPR/Cas9) simplificaram a capacidade de atingir loci genéticos específicos para estudos funcionais. Os métodos de edição genética em iPSCs foram revisados em detalhes em outro lugar 42, 43. Soldner et al. demonstrou conexão funcional de variantes de risco da doença de Parkinson identificadas por GWAS em neurônios derivados de iPSCs humanos 44. Eles se concentraram nos SNPs de risco associados à doença de Parkinson, que estavam localizados em uma α-sinucleína (SNCA) região regulatória baseada em informações epigenéticas de todo o genoma. Ao estabelecer ensaios de genotipagem TaqMan SNP para reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa quantitativa, eles foram capazes de monitorar mudanças sutis na transcrição específica do alelo de SNCA entre dois SNPs localizados na região intensificadora de SCNA. Como uma abordagem de acompanhamento, eles eliminaram o único alelo dos SNPs usando o sistema CRISPR/Cas9 para ver como os SNPs afetam a expressão de SNCA. Eles descobriram que a expressão específica do alelo traduzia aproximadamente um aumento da expressão total de SNCA de 1.06 vezes em neurônios e 1.18 vezes em precursores neurais. Além disso, Foi revelada ligação dependente de sequência dos fatores de transcrição específicos do cérebro EMX2 e NKX6-1 neste locus.
Como parte dos Estudos de Associação Genética da Próxima Geração (Próxima geração) Programa, vários campos de pesquisadores estão agora depositando recursos do iPSC, gerado a partir de indivíduos que representam várias condições, bem como controles saudáveis, com o objetivo de acompanhar as descobertas da genômica funcional com investigações mecanicistas. O programa visa gerar linhas iPSC de mais de 1,500 indivíduos, alguns dos quais estão disponíveis através de um banco iPSC público (http://www.wicell.org/home/stem-cell-lines/collections/collections.cmsx). Cada linha iPSC está vinculada a dados clínicos (POR EXEMPLO, condição lipídica, Intervalo QT e traço cardíaco do ECG, hipertensão pulmonar) assim como a idade, gênero e origem étnica. Genotipagem de SNP, expressão genética, e dados de análise ômica estarão disponíveis para essas linhas no futuro.
É extremamente importante que linhas iPSC de alta qualidade também sejam combinadas com dados genéticos e clínicos de alta qualidade. Isto pode ser facilitado através de grandes colaborações que geram fenótipos harmonizados através de critérios estabelecidos para diagnóstico e definição precisa de fenótipos., com o objetivo final de reduzir a variabilidade fenotípica. Quanto mais precisamente um fenótipo é definido, maior a probabilidade de identificar o gene culpado e as variantes genéticas 45. Com esses fenótipos padronizados, avanço das descobertas genéticas e sua replicação pode ser feita, que pode ser transportado para estudos de iPSC usando os tecidos de relevância. Um estudo de Akawi et al. mostra que o valor da informação de sequenciamento profundo diminui se não for associada a dados fenotípicos de alta qualidade dos pacientes 46. Uma analogia pode ser feita aqui quando pensamos no valor diminuído do iPSC se não tivermos um fenótipo clínico definido com precisão que será finalmente traduzido em um fenótipo celular em uma placa.. Portanto, é cada vez mais importante que os consórcios genéticos colaborativos estabeleçam procedimentos para a determinação do fenótipo para colher o máximo benefício da modelagem iPSC.
iPSCs para compreender as variações genéticas e fenotípicas além do GWAS
Foi recentemente demonstrado que variantes genéticas especialmente raras, como defeitos variantes homozigotos resultando em patologias raras, também pode se associar para aumentar o risco de doenças mais comuns. Por exemplo, ter uma mutação patogênica do GBA para a doença de Gaucher (GD) 28 (POR EXEMPLO, N370S, L444P) em um alelo (operadora) geralmente não manifestará todos os sintomas da DG, mas aumenta o risco de doença de Parkinson 47, 48. A razão de chances para a mutação GBA na DP foi maior do que 5, que é incomumente alto em comparação com os loci de risco encontrados no GWAS 49. Por outro lado, há um exemplo em que uma variante genética rara tem um efeito protetor sobre uma doença complexa. SLC30A8 codifica um transportador de ilhotas de zinco (ZnT8) e o ZnT8 é conhecido como um regulador chave da secreção de insulina nas células beta pancreáticas. 50. Além disso, GWAS em grande escala identificou uma variante comum (p.Trp325Arg) no SLC30A8 que resulta em um risco aumentado para o tipo 2 diabetes (DM2) 51-53. Estudos em animais com esta variante, no entanto, mostraram resultados conflitantes para a patogênese do DM2. Avanços foram feitos através de estudos colaborativos internacionais, que teve como objetivo encontrar variantes de perda de função protetoras contra DM2. Sequenciar dados de mais de 150,000 pessoas identificaram indivíduos heterozigotos para uma variante sem sentido (p. Argumento 138*) em uma coorte finlandesa exibiu um 60% risco reduzido do tipo 2 diabetes 54. Recentemente, Chen e outros. propuseram a abordagem inversa para encontrar indivíduos saudáveis resilientes a formas altamente penetrantes de distúrbios genéticos infantis. Eles sequenciaram 874 genes em 589,306 genomas e encontrados 13 adultos carregavam mutações para 8 condições mendelianas graves sem manifestação clínica relatada da doença indicada 55. Este poderia ser um primeiro passo para descobrir variantes genéticas protetoras, e mais estudos mecanísticos são esperados. Como discutido acima, As iPSCs também servirão como uma ferramenta poderosa para dissecar mecanismos moleculares das associações genéticas, esperançosamente levando a novas descobertas terapêuticas.
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Conclusão
Reunindo nosso conhecimento sobre genética de doenças humanas, começamos a perceber que cada pessoa tem um conjunto único de variantes que contribuem para a suscetibilidade e proteção de uma variedade de doenças. Os fenótipos variam mesmo dentro de doenças monogênicas raras com base em seus tipos de mutação, antecedentes genéticos e fatores ambientais. Para avançar ainda mais na medicina de precisão, será cada vez mais importante dissecar os mecanismos moleculares subjacentes a estas associações genótipo-fenótipo. As iPSCs humanas oferecem uma oportunidade única para preencher essas lacunas de conhecimento, e o seu aumento previsto na utilização por investigadores através de repositórios celulares posicionam-nos como um reagente crucial para a próxima geração de estudos genómicos de doenças (Figo. 1).
Figura 1
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Tática de células-tronco para avançar na medicina de precisão. Cada pessoa tem um conjunto único de variações genéticas que afetam a suscetibilidade e a proteção contra doenças comuns. & doenças raras. As iPSCs humanas oferecem uma oportunidade única para dissecar os papéis das variantes genéticas na patogênese. Abreviação: iPSCs, células-tronco pluripotentes induzidas.
Agradecimentos
Este trabalho foi apoiado em parte pela Agência Japonesa de Pesquisa e Desenvolvimento Médico, AMED, Projeto prático de pesquisa para doenças raras/intratáveis, Institutos Nacionais de Saúde (GM119977 e DK104194), Associação Americana do Coração (16GRNT30980002), e o Instituto de Ciências Clínicas e Translacionais da Universidade da Flórida (UL1TR001427). NCF recebe bolsa de pós-doutorado T32 DK074367.
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