自体脐血输注安全可行的幼儿自闭症: 一个单中心一期开放标签试验结果

stem cell

 

尽管在早期诊断和行为疗法的进步, 更有效的治疗自闭症谱系障碍儿童 (ASD) 需要. 我们假设,脐带血来源的细胞疗法可能具有潜在的在由大脑中调节炎症过程减轻症状ASD. 于是, 我们进行了第一阶段, 开放性试验,以评估的自体脐带血单次静脉滴注的安全性和可行性, 以及灵敏度在几个ASD评估工具改变, 来确定未来的审判合适的终点. 二十五个孩子, 中年的 4.6 年份 (范围2.26-5.97), 患有ASD的确诊和合格的编组自体脐带血单元, 入选. 儿童用的行为和功能测试电池之前立即向脐带血输注评价 (底线) 和 6 和 12 几个月后.

在整个12个月期间的不良事件的评估表明,该治疗是安全和耐受性良好. 未观察到对社会的沟通技巧和自闭症的症状家长报告措施,儿童的行为显著改善, 整体自闭症症状的严重程度和改善程度的临床医生评级, 表现词汇的标准化措施, 和孩子们的关注社会的刺激客观眼睛跟踪措施, 这表明,这些措施可能会在未来的研究有用的端点.

stem cell ukraine在第一被观察到的行为的改善 6 输液后几个月是更大的患儿较高的基线非语言智商. 这些数据将作为基础为今后的研究,以确定在ASD儿童脐带血输注疗效. 干细胞转化医学 2017;6:1332-1339

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声明的意义
这个阶段我的研究表明,它是安全的,可行的幼儿患有自闭症谱系障碍进行自体脐带血输注,并确定几个有前途的成果措施,在未来的试验使用.

介绍
自闭症谱系障碍 (ASD) 的特征在于,在社会交往损伤和重复的行为的存在和活动受限制的范围内的神经发育障碍, 发病在生命早期. ASD估计影响约 1 在 68 孩子在中美. 1. 大多数自闭症个人无法独立生活,需要终身支持或住宿. 于是, 支持与ASD的个体寿命成本估计为 $1.4 百万. 成本 $2.4 亿为那些谁也有智力残疾 2.

对于ASD的治疗方法包括药物治疗, 行为疗法, 职业和言语治疗, 和专业教育和职业支持. 早期强化行为干预与显着改善结果有关 3, 但即使是这种干预, 许多个人与ASD保持显著受损. 所有目前可用的药物治疗, 如精神药物, 旨在改善相关症状,合并症, 如烦躁, 但并没有解决核心自闭症的症状. 有鉴于此, 还有更有效的治疗目标ASD的核心症状大量未满足的需求.

遗传和环境因素有助于ASD的病因 4-6. 虽然确切的病理生理机制是未知, 观测的大脑区域包括突触功能异常 7, 8, 白质异常 9, 和神经炎症 10. 患者与ASD大脑免疫病理的发病机理可能是由于免疫相关基因网络的表达 11, 母体抗体的存在胎儿脑组织 12, 促炎细胞因子的水平非典型 (IL-6, TNF-α) 在脑脊髓液 13, 和过多的小胶质细胞激活,导致异常的神经连接通路 14, 15. 因此, 治疗方法影响的免疫调制或神经连接性的调节是用于对这个群体新颖的治疗逻辑目标. 临床前模型表明,脐带血中含有效应细胞, 通过旁分泌信号, 改变脑连通性,也抑制炎症 16, 17. 自体脐血细胞输注已被证明是脑瘫患者等后天脑损伤安全 18-20. 我们假设,自体脐血细胞输注可以在ASD的治疗中发挥重要作用,并进行了单中心, 打开标记, I期安全性和可行性试验在年轻儿科参与者. 研究重点 (一个) 自体脐带血单次静脉内输注的安全性和 (b) 灵敏度变化和幼儿自闭症的几种不同的评估工具管理的可行性.

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材料和方法
研究设计和概述
这项研究是一个阶段我, 单中心, 在自体脐带血单次静脉滴注的开放标签试验 25 儿童房间隔缺损. 所有的孩子最初就读于筛选协议获取医疗记录以及他们库存的脐带血单位信息. 所有参加者的护理人员完成了手机研究前筛选面试和研究小组提供的医疗记录和视频进行审查,以确定审判资格. 自闭症的确诊和合格的库存的自体脐带血单元孩子有资格参加. 为筛选和试验治疗阶段都获得了书面的知情同意书. 该试验批准杜克医院机构审查委员会和IND下进行 #15949.

参加者和他们的照顾者前往杜克大学三倍他们参与这项研究的一部分. 在其基线访问, 它们进行了评价,并获得了单次静脉内自体脐血输注. 在 6 和 12 几个月后输液, 参与者返回后续临床评估. 其他照顾者访谈和问卷调查,在收集 3 和 9 几个月后输液.

参与者
参与者之间 2 和 5 岁谁基础上,精神疾病诊断和统计手册的临床诊断ASD的满足标准, 第五版 (DSM-5) 21 有资格列入研究. ASD的DSM-5诊断根据临床专家建立和自闭症诊断观察量表通知 (TEENS), 第二版 22 和自闭症诊断访谈, 修订 (ADI-R) 23. 包括其他入选标准 (一个) 非语言智商 (智商) 在斯坦福 - 比奈智力≥35的秤儿童早期, 第五版 24 马伦或缩放早教 25, (b) 一个合格的自体脐带血单元的可用性, (C) 参与者是稳定他们目前的药物治疗至少 2 前输液个月, (d) 前往杜克大学三次能力 (基线和 6 和 12 几个月后基线), 和 (Ë) 父母都是讲英语. 包括排除标准 (一个) 之前细胞疗法的历史, (b) 使用静脉注射免疫球蛋白或其它抗炎药的 (与NSAIDs的例外), (C) 已知的遗传 (例如, 脆性X) 或其他显著医疗合并症, (d) 明显的物理畸形学暗示遗传综合征, (Ë) 不受控制的癫痫症, (F) 显著受损的肾或肝功能, 和 (G) 在全血细胞计数临床显著异常.

脐带血
所有的参与者必须有在家庭或公共脐带血库库存的可用自体脐带血单位. 在筛查, 潜在参与者的脐带血报告进行审查,以确保它们符合以下冷冻保存前的标准: (一个) 总有核细胞计数 (TNCC)≥1×107 / kg的, (b) 其中被预成型并负无菌培养, (C) 负产妇传染病标志物上的供体母体或脐带血产品测试 (最低限度地包括乙型肝炎, 丙型肝炎, 人类免疫缺陷病毒 [HIV], 人类嗜T淋巴细胞病毒 [HTLV], 和梅毒), 和 (d) 可用于进一步的测试试验样品. 如果与会者和他们的脐带血单位很可能有资格, 脐带血单元的样品被运到杜克效力测试 26. 对所参与者和脐带血单位的用于身份确认的样品都进行低分辨率HLA检测. 如果在测试样品CD45存活率 >40% 和HLA-身份确认, 冷冻保存的脐带血单位被运在干燥托运人杜克干细胞移植实验室, 它被保存在液氮下直到输注当天.

程序
自体脐带血输注

在输液的一天, 脐带血解冻并在洗涤右旋糖酐40 + 5%白蛋白 (作者:) 并放置在 1.25 毫升/千克DA给药 27. 解冻脐带血单位为TNCC的枚举测试, 可行的CD34 +细胞, 菌落形成单位 (CFU的), 通过台盼蓝细胞活力, 和不育文化. 以下一个镇静脑磁共振成像扫描进行自体脐带血输注 (MRI). 静脉 (IV) 用儿科麻醉师获得的访问. 当MRI完成, 孩子被送往杜克大学儿童健康中心日间医院, 门诊治疗中心, 为他们输液. 与苯海拉明术前用药后 (0.5 毫克/千克IV), SOLU甲泼尼龙 (0.5 毫克/千克IV), 和, 如果孩子已经醒了,并能够采取口服药物, 泰诺 (10 毫克/公斤PO), 参与者接收任一的一部分或它们的整个脐带血单位, 调整提供1-5× 107 每公斤细胞, 经由外周静脉输注 2 至 30 分钟. 静脉输液是在给予 1.5 次维修 30 分钟 2 脐带血输注后小时. 生命体征和脉搏血氧饱和度都在输液过程中,直到孩子从镇静状态中醒了连续监测.

安全性评价标准
在输注期间,观察并监测输液反应参与者. 其他不良反应事件 (AE) 在7-10天通过与学员家长/监护人电话采访进行鉴定, 3 个月, 和 9 输液个月后, 并亲自在基线, 6 - 和12个月的诊所就诊. 为了分析, 逐字AE术语被映射到由通用术语标准不良事件定义的标准术语 (CTCAE) 版 4.0 根据严重程度和到介入关系由研究者判断,概括.

临床评估
多评估是用来确定管理和实用的可行性都为未来的II期和III期临床试验终点. 这些措施包括葡萄园适应行为量表-II (VABS-II), 临床总体印象量表 (CGI), 广泛性发育障碍行为量表 (PDDBI), 表现一个字的图片词汇测验-4 (EOWPVT-4), 儿童,社会技能量表行为评价, 异常行为量表, 感官体验问卷, 重复行为量表, 智力量表 (早教或斯坦福 - 比奈的马伦秤), 语言环境分析, 学龄前儿童精神状况评估, 异常行为量表, ATN胃肠道症状清单, 和父母压力指数. 此外, 收集3种客观的生物标志物: 社会刺激的视线跟踪 (EGT), 脑电图, 和脑MRI. 脑电图和脑MRI结果将另行报告. 该被选择的先验作为主要行为终点的措施的结果 (VABS-II社会量表评分标准) 和关键的次要终点行为 (CGI, PDDBI, EOWPVT) 和EGT生物标志物都包括在本报告中.

该葡萄园适应行为量表-II (VABS-II) 28 是用于在大范围的域,以评估儿童的适应行为护理人员问卷. 所述VABS-II是具有较强的可靠性和有效性良好的标准化量度 29-32 其产生的整体综合得分, 以及分量表标准分数在以下域中: 社会化, 通讯, 日常生活能力, 和运动技能. 该VABS-II的每个参与者的在基线主要照顾者和6〜12个月的考察收集. 社会化量表分数来衡量社会行为的核心ASD症状的改善.

临床疗效总评 (CGI) 是衡量症状的严重程度和治疗反应或行为变化的时间点之间的常用评定量表. 在CGI的两个版本中使用: CGI严重程度 (CGI-S) 和CGI-改进 (CGI-I). 的CGI-S是表示在评估时的ASD的每个参与者的症状的严重程度7点量表, 相对于专家评价者与谁具有相同的诊断参与者过去的经验. 根据专家评估者的生存期的临床经验和所有可用信息, 每个参与者被评为 1: 不存在 (没有ASD), 2: ASD症状勉强明显, 3: 轻度症状ASD, 4: 中度症状ASD, 5: 中度症状ASD, 6: 严重的ASD症状, 要么 7: 非常严重的ASD症状. 每个参与者在基线分配CGI-S评级, 6 和 12 本月访问. 该CGI-I是表示改善的程度或症状ASD相对于基线恶化一个7点量表. 基于所有可用信息, 每个参与者被评为 1: 大大改善, 2: 大大改善, 3: 微创改善, 4: 不用找了, 5: 更糟糕的最小, 6: 更糟糕, 要么 7: 还差的很远. 每个参与者在6和12个月的访问分配CGI-I等级, 和每个被引用的改善程度或相对于基线恶化. 所有CGI-S和CGI-I等级是由经验丰富的临床医生的专业知识做出ASD.

该PDDBI 33 是设计用来衡量社会行为保姆问卷, 适应功能, 在地区不适应运作通常受ASD. 该PDDBI从一系列的种族与照顾者,并与ASD儿童的教师的样本标准化, 民族, 和社会经济背景 34. 该PDDBI从每个参与者的主要照顾者在收集基线, 6 - 和12个月的访问, 以及在远程 3 和 9 几个月后基线.

该EOWPVT-4 35 是测量个体对所说的字词与对象的图像相匹配的能力的临床医师施用的评估, 行动, 或概念. 该EOWPVT-4是管理在基线每个孩子和6〜12个月的访问.

旨在衡量视觉注意社会对通过EGT非社会刺激的任务是管理. EGT是一种技术,它通过使成年个人的目光模式量化,从婴儿. 该EGT硬件 36 使用红外线发光二极管和红外摄像机来测量角膜反射, 这被用来计算眼睛注视方向. 在EGT任务, 与会者观看动态的社会刺激的4分钟视频, 其中包括女演员提出了共同关注的投标发作 37. 使用这些刺激, 以前的研究发现,幼儿孤独症儿童竞价共同关注时注意既要整个场景和女主角的脸下降. 注意力下降到整个场景也与自闭症症状的严重程度有关 37. 该EGT任务在基线呈现给每一个孩子, 6 - 和12个月的访问.

有关儿童参与行为的小时数信息, 言语语言, 职业, 和其他行为治疗和教育服务的孩子收到了从基线到每三个月评估 12 通过与家长的结构化干预历史专访个月基线后.

统计方法
分析主要依靠描述的方法, 随着队列的基线特征的总结开始. 箱形图是准备来说明随着时间的推移不断观察指标分配. 的顺序观察指标在每个时间点的频率用柱状图绘制. 变化对连续和有序结果的统计显着性使用Wilcoxon符号秩检验除外PDDBI评估, 其使用与结固定效应线性样条在建模 3 个月. 被选择了使用赤池信息量准则的其它纵向固定和随机效应模型该模型. 使用广义估计方程EGT分析 (GEE) 与Logit模型链接, 二项式误差结构, 和更换或非结构化的相关工作. 基线年龄的关联, 非语言智商, 并且随时间变化输注细胞剂量是在每个分析使用Spearman相关探索 (RS). 没有足够的女性入学要探讨性的变化模式. 最后, 我们通过应用的Benjamini-Hochberg的错误发现率评估假阳性结果的可能性 (FDR) 过程为基线到6个月的观察到的结果和图6至12个月的随访期.

结果
参与者
二十五名参加 (21 男性, 4 女性), 多数白 (N = 22, 1 亚洲, 2 混血), 随着年龄中位数入选 4.62 年份 (范围2.26-5.97) 和非言语中位数智商 65 (范围22-123). 参与者在研究开始时平均ADOS比较得分 8.0 (范围6-10), 和 72% 有中度或重度症状ASD (表 1). 所有参与者都完成了基线和6个月的评估. 三个参与者没有完成12个月的评估.

表 1. 患者自体脐带血基线特征 (N = 25)
患者特征
性别, 没有. (%)
女 4 (16.0%)
男 21 (84.0%)
年龄, 年份, 中位数 (范围) 4.62 (2.26-5.97)
种族, 没有. (%)
白色 22 (88%)
其他 3 (12%)
种族, 没有. (%)
西班牙 2 (8%)
非西班牙裔 23 (92%)
ADOS严重度评分, 中位数 (范围) 8 (6-10)
非语言智商, 中位数 (范围) 65 (22-123)
CGI-S, 没有. (%)
几乎没有明显 4 (16.0%)
中度症状ASD 3 (12.0%)
中度ASD 10 (40.0%)
严重的ASD症状 8 (32.0%)
脐带血特点, 中位数 (范围)
总细胞输注, ×108 4.42 (1.53-12.28)
细胞剂量输注, ×106 / kg的 25.80 (9.97-80.80)
存活的CD34 +剂量输注, ×105 / kg的 0.3 (0.1-4.2)
CFU剂量输注, /公斤 1,225.50 (85.50-4,620.00)
缩略语: TEENS, 自闭症诊断观察量表; ASD, 自闭症谱系障碍; CFU, 菌落形成单位; CGI-S, 临床总体印象 - 严重性; TNCC, 总有核细胞计数.
脐带血输注
自体脐带血从两个中美检索. 家庭脐带血库和一个公共银行 (n = 1的). 所有储存在双室袋. 为了实现1-5×靶细胞剂量 107 TNCC / kg的, 整个脐带血单位被六个参与者使用的. 在 19 参与者, 该 80% 脐带血单元的隔室解冻并用于输液和剩余的 20% 部被保持在冷冻保存的状态和存储, 与家长的许可, 对于日后使用. 所有患者均完成脐带血输注. 施用于患者的解冻脐带血产品的特性示于表 1. 注入的中位数TNCC和可行的CD34细胞剂量分别为 2.6 ×107 / kg的 (范围1-8× 107) 和 0.3 ×105 / kg的 (范围0.1-4.2× 105), 分别. 注入的平均CFU的为1225.5 /公斤 (范围85.5-4620). 虽然在本研究中使用的剂量标准是符合我们先前的利用私人开户脐带血研究是一致的, 这些TNCC, CD34, 和CFU值比我们以前的经验更低 18. 尽管银行的负面报道冷冻保存前不育文化, 一个单元从杜克大学解冻后的样品增长凝固酶阴性葡萄球菌.

安全
这个开放标签I期临床试验的主要终点是安全的 (图. 1). 正如先前在我们的自体脐带血输注前安全性研究报告,建立了神经系统疾病的儿童 18, 自体脐带血输注耐受性良好. 有任何参与者没有报告严重副作用. 总共 92 不良事件的报道中 23 参与者 (图. 1) 以每参加三项赛事中位数 (范围: 1-15). 所有事件进行分级为轻度 (71 事件) 或中度 (21 事件). 十二活动 (13%) 被认为是关系到输液, 与最常见的是过敏反应, 通过urticartia表现和或发生在输注当天/咳嗽 (5 在事件 4 参与者; 所有轻度; 2 需要IV苯海拉明的附加剂量). 最常见的不良事件无关搅动了, 皮肤的变化, 和典型的儿童传染病, 报道之间 2 天 1 一年后输液. 有任何病人没有指出输注有关的感染或血流或严重感染.

数字 1
打开如图viewerPowerPoint
不良事件的频率. 患者报告事件数为括号中所列.

 

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行为测试
我们还测试管理的可行性和描述的通常用来评估自闭症儿童的行为结果的若干措施的结果. 多个父级和评价临床医师额定措施. 与基线智商相关行为的结果, 但不是年龄或者细胞剂量. 行为的改变也不会与行为干预的小时数相关, 言语语言治疗, 治疗职业或教育小时研究的任职期间收到的孩子. 这些措施选择, 初级和次级键行为终点 (VABS-II, CGI-S, GCI-I, PDDBI, EOWPBT) 和EGT生物标志物的措施, 所有表现出改进和下面描述.

该VABS-II是母公司报告测量,评估社会化, 通讯, 和适应性行为. 数字 2 显示标准分数的所有患者的分布 (A组) 并通过分层智商 (B组) 在该VABS-II社会领域 24 与会者谁完成了评估,在所有三个时间点. 从基线观察到在标准分在统计学上显著上升 6 个月. 这种变化是从稳定 6 至 12 个月. 变化是正相关的社会非语言智商相关性 (RS = 0.57, 95% CI: 0.20-0.79, p =.004) 和适应行为 (RS = 0.42, 95% CI: 0.01-0.70, p =.04) 域, 但不是在通信领域 (RS = 0.22, 95% CI: -0.21至 0.57, P = 0.31).

数字 2
打开如图viewerPowerPoint
葡萄园适应行为量表-II (VABS-II) 社会标准分. (一个): VABS-II社会标准的分布随着时间的推移所有参与者分数. (乙): VABS-II社会的分配由非语言智商分数分层.

的CGI-S和-I用于临床医生额定措施来评估在ASD的随时间的核心症状的严重程度的严重程度和变化. 数字 3 示出了CGI-S的分布 (A组) 和CGI-I (B组) 在 22 与会者谁是在所有时间点完全评估. 在CGI-S, 在基线, 大多数参与者被分类为中重度 (43.5%) 或严重 (26.1%), 而其余的参与者有中度或勉强足见ASD症状 (13.6% 每). 在 6 个月, 与会的中重度和重度症状的比例下降 (22.7% 每), 而其余的参与者归为中等 (31.8%), 温和 (13.6%), 或勉强足见 (9.1%). 图3B示出了CGI-I中的分布 6 和 12 个月. 在每个这些时间点测得的改进是相对于基线. 在 6 个月, 9 参与者 (40.9%) 并没有表现出任何变化, 而 2 (9.1%) 进行微创改进, 8 (36.4%) 被大大改善和 3 (13.6%) 是非常大的改善 (p<.001). 该CGI-I在 12 几个月相似 (p =.001), 虽然 2 参与者 (13.6%) 被评为微创比基线更糟糕, 而没有参加者这一类在6个月的评估. 该CGI-I在 12 月与非语言智商有关, 但不是年龄或输注细胞剂量 (未显示).

数字 3
打开如图viewerPowerPoint
总体印象量表 (GCI). (一个): CGI严重程度随着时间的推移. (乙): 截至评估CGI-改进了基线 6 和 12 个月.

该PDDBI自闭症组合T-分数是父母报告评估测量ASD症状. 该PDDBI在基线管理, 3, 6, 9, 和 12 个月 (表 2). 自闭症组合T-得分下降了时间, 这表明在ASD症状的改善. 大多数的变化发生在从基线到区间 3 个月, 用的预测均值下降 7.52 点 (95% CI: -12.38, -2.67; p =.004). 有从无显著变化 3 至 12 个月 (意思: 0.72, 95% CI: -1.14, 2.57; P = 0.43).

表 2. 行为评估的总结
基准到 6 个月 6 至 12 个月
结果测量
没有. 的

耐心

评估

更改分数

中位数 (范围)

p值
更改分数

中位数 (范围)

p值a
VABS社会标准分 24 2.0 (-8, 30) .016 0 (-19, 9) .602
VABS通信标准分 24 4.5 (-8, 20) .002 0.0 (-13, 13) .459
VABS适应行为综合评分标准 24 3 (-3, 24) .007 0 (-12, 8) .687
VABS汽车标准分 24 0 (-10, 7) .788 0 (-14, 16) .991
VABS日常生活评分标准 24 1 (-9, 34) .457 0 (-16, 16) .999
EOWPVT原始分数 22 4 (-1, 24) .001 5.5 (-12, 16) .001
PDDBI自闭症组合T-Scoreb 25 7.52 (-12.38, -2.67) .004 0.72 (-1.14, 2.57) .430
的p值是来自Wilcoxon符号为PDD-BI秩检验或样条模型.
B中的PDD-BI收集基线, 3, 和 6 个月. 更改分数的预测均值 (和 95% 置信区间) 从与结以线性样条模型 3 个月.
缩略语: EOWPVT, 表现一个字的图片词汇测验-4; VABS, 葡萄园适应行为量表-II; PDDBI, 广泛性发育障碍行为量表.
该EOWPVT是一种口头语言与图片相匹配的能力,临床医师管理的评估. 该EOWPVT原始分数的提高 57% 基线和患者之间 6 个月, 68% 6-12个月之间的患者 (表 2). 在EOWPVT原始分数的变化是与非语言智商有关 (基线 6 个月: RS = 0.59, 95% CI: 0.23, 0.80, p =.002; 6-12个月: RS = 0.55, 95% CI: 0.15, 0.78; p =.009), 但不是年龄或输注细胞剂量 (p>.05 对彼此而言).

眼睛注视跟踪是一个计算机化测试,其中参加者的眼睛运动是由计算机跟踪当受试者观看一个自然, 动态的社会刺激 (女演员做订婚投标) 通过各种非社会刺激的监视器上所包围. 注意正朝着四个目标测量 (女演员的眼睛, 口, 面对, 和上身) 独立GEE模型进行拟合每个目标. 包括每个模型 21 谁在基线测量参与者, 6, 和 12 个月. 这些模式表现出了 20% 增加在女演员的眼睛随着时间的推移凝视的赔率 (OR = 1.20, 95% CI: 1.00, 1.43, p =.048). 有在其他3个指标在注视无显著变化 (表 3). 眼睛跟踪和VABS-II社会化标准分数之间的关系的检查发现,在VABS-II 7点变化社会化标准评分与一个相关联的 14% 在女演员增加凝眸赔率 (OR = 1.14, 95% CI: 1.07,1.21; p<.001).

表 3. 眼动追踪研究综述 (N = 21)
目标比值比 (95% CI)的p值
眼睛 1.20 (1.00, 1.43) .048
演员 1.02 (0.92, 1.12) .716
口 0.93 (0.81, 1.06) .270
面对 1.02 (0.91, 1.14) .800
一个比值比使用广义估计方程估计 (一个模型为每个目标) 和反映在连续6个月随访期之间的队列的平均趋势 (基线 6 个月, 和 6 至 12 个月).
调整多项测试
鉴于本研究中的大量行为测试, 我们通过单独应用FDR方法的第一和第二个6个月的随访期间探讨的九个行为结果措施中的假阳性结果的可能性 (表 4). 所有的结局措施在第一次表现出显著结果 6 随访个月P值的FDR调整后仍具有统计学显著. 在从周期 6 至 12 个月, 在EOWPVT和CGI-I仍然是FDR程序的应用程序后统计显著.

表 4. 在以上行为结果的时间没有变化的零假设测试原始和校正后的P值
基准到 6 个月 6 至 12 个月
观察指标粗p值FDR P值粗p值FDR P值
EOWPVT原始分数 .0001 .0009 .0011 .0059
CGI-I .0010 .0045 .0013 .0059
VABS通信标准分 .0020 .0060 .4590 .8262
PDDBI自闭症组合T-Scorea .0040 .0090 .4300 .8262
VABS适应行为复合 .0070 .0126 .6870 .8833
VABS社会标准分 .0160 .0240 .6020 .8833
CGI-S .0220 .0283 .3750 .8262
VABS日常生活评分标准 .4600 .5175 .9999 .9999
VABS运动功能评分标准 .7880 .7880 .9907 .9999
用于PDDBI的p值是针对基线至 3 个月 3 至 12 个月.
缩略语: CGI-I / S, 临床总体印象 - 改善/严重性; EOWPVT, 表现一个字的图片词汇测验-4; FDR, 假发现率; PDDBI, 广泛性发育障碍行为量表; VABS, 葡萄园适应行为量表-II.
讨论
在这个阶段,我开放标签研究, 我们评估的自体脐带血单次静脉滴注的安全性和可行性幼儿自闭症. 我们还描述了各种行为和功能结果的措施的变化来判断这将是最适合用作未来的细胞治疗临床试验终点. 在不良事件的评估 12 个月后注入指出,脐带血输注是安全和耐受性良好. 被认为是预期,无后遗症解决所有相关的事件. 最常见的不良事件无关搅动了, 皮肤的变化, 和典型的儿童传染病. 搅动, 尤其是, 一直没与其他获得的神经系统疾病的孩子在我们之前的自体脐带血输注的研究中常见的副作用, 并因此可能是特定的ASD患儿. 在这个研究中, 参与者脐带血输注接受镇静的磁共振成像之前立即. 因此,增加的搅动的发生率可以反射从镇静醒来并具有在适当位置的IV和脉搏血氧仪用于与ASD儿童的挑战, 正因为如此,可能与他们的基本条件.

在行为显著的改善在广泛的成果措施被发现在这项研究中. 在包括VABS-II社会家长报告的措施,这些措施包括改进, 通讯, 和适应行为得分和PDDBI, 临床医师的评估包括CGI-S, CGI-I, 和EOWPVT, 客观的视线跟踪测量. 大多数观察到的行为变化过程中第一次发生 6 个月并持续之间 6 和 12 几个月后输液. 一个强大的发现是,孩子的智商非语言与变化相关的大多数成果措施, 具有较高的非语言智商被与行为更大的改善有关.

值得注意的, 在这项研究中大多数参与者是白人, 反映在U.S人口统计. 可能有足够的资源和可选择银行自己宝宝的脐带血在一家私人银行. 然而, 作为ASD在所有的人口背景的儿童发生, 如果脐带血治疗是有效的,然后访问将被限制为私人银行资源的家庭,如果只使用自体细胞. 于是, 我们下一步研究将测试最好的供体 (自体或异体) 与安慰剂打下基础,扩大上网本疗法对所有受影响的儿童, 如果发现是有效的.

虽然这些结果提供了与ASD脐血疗法今后的工作中一些承诺, 注意本研究的局限性是非常重要的. 作为一个不受控制的开放性研究, 它是不可能确定所观察到的行为改变是否是由于治疗或在幼儿期反映发展的自然过程. 最近瑞典的儿童年龄的纵向研究 1.5 至 3 年ASD表现出的平均改善 3.0 在VABS通信规模分 1.0 在VABS社会刻度点在2年时间 38, 与 4.5 分 2.0 点, 分别, 在本研究中的脐带血治疗的患者6个月的时间段. 然而, 潜在的文化差异,以及评估不同的时间,很难直接比较这两个群体. 另外, 在这项研究中样本量较小,因此很难全面评估混杂变量的贡献. 虽然我们没有发现的行为变化与年龄之间的相关性, 行为干预服务量或注入细胞剂量, 有限的样本大小和限制年龄和给药范围可以减少来检测这样的关联的能力.

到变化表明灵敏度上述各结果测量, 指示在大规模的试验其潜在用途. 此外, 减员由于这些措施的违规是最小, 这表明这些措施是可行的,在这个年龄段的自闭症儿童. 使用这种研究的结果为导向, 我们选择了VABS社会标准分数作为主要成果的措施为我们的未来管理研究由经过培训的医生,以减轻父母的期望效应. 这个分数提供有关自闭症的核心社会行为的一个有效的措施, 显示敏感性的时间6个月的时间内改过在当前的研究中, 并且是在较大的临床试验是可行的. 在自闭症的临床试验的设计与最新指南草案是一致的,从欧洲药品管理局 39, 我们认识到,单一的治疗不能改善所有自闭症症状和全球功能改善因此是孤独症的疗效评估的重要组成部分. 因此, 我们还包括了临床医师额定CGI和额外的措施,在我们未来研究的次要终点, 第二阶段, 双盲随机临床试验,旨在改善ASD的核心症状正式评估脐带血输注疗效.

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结论
我们展示了一个开放的标签, I期临床试验,在幼儿自闭症的自体脐血静脉输液是安全可行的. 我们描述了第一次观察到的行为显著改善 6 几个月后输液,并在持续 12 个月. 较高的基线非语言智商与改善更大程度有关. 我们确定的结果措施是可行的, 敏感的改变, 和发育,合适的, 因此适合用于今后的临床试验使用测试脐带血疗法的功效为幼儿患有ASD的治疗.

 

 

 

 

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