新方法干细胞治疗帕金森病

 

在这篇评论中,我们讨论了国际干细胞公司的 (ISCO的) 的方法来开发基于多能干细胞治疗帕金森氏症 (PD). 在 2016, ISCO获得批准进行了世界上第一个基于多能性干细胞治疗帕金森病的临床研究. 澳大利亚监管机构治疗用品管理局 (TGA) 和墨尔本健康的人类研究伦理委员会 (HREC) 独立审查ISCO的广泛的临床前数据,并获得批准的新的人类孤雌生殖的评估源性神经干细胞 (NSC) 线, ISC-hpNSC, 在PD阶段 1 临床试验 (ClinicalTrials.gov NCT02452723). 这是一个单中心, 开放标签, 剂量升级12个月的研究用5年的随访评估一些客观和病人报告的安全性和有效性的措施. 总共 6 多年的安全性和有效性的数据将从每位患者收集. 十二参与者招募在本研究中,每单剂量组四名与会者 30, 50, 和 70 亿ISC-hpNSC. 所述移植物两侧放置在尾状核, 壳, 通过磁共振成像引导立体定向手术和黑质. 参加者是30-70岁的特发性PD≤13年时间,统一PD评定量表运动评分 (第三部分) 在“OFF”状态≤49. 该试验完全由ISCO与患者没有任何经济资助参与. 值得一提的是,ISCO进行详尽的审核过程,并成功地回答了非常全面, 详细, 而具体问题由TGA和HREC构成. 监管/伦理审查过程是基于应用科学和临床专业知识的决策, 以确保消费者利益大于与使用药物或新疗法的任何风险.

细胞类型用于临床试验: 合理

Ť他提供药物 在帕金森氏病的治疗 (PD) 不拯救黑质纹状体系统, 不交多巴胺 (作者:) 具体地所需要的脑区, 不要模仿DA的正常释放, 失去了随着时间的推移功效, 和经常由令人痛苦的副作用的限制, 包括幻觉和麻烦的运动障碍. 细胞替代疗法可用于治疗PD的和其它神经变性病症一个有希望的途径. 第一个研究调查人类胎儿脑腹侧的影响 (hfVM) 组织中PD患者在20世纪80年代末到90年代初取得了可喜的成果 [1-3]. 但是这种方法显示出一定的局限性. 例如, 一些受试者中发现从接枝引起的运动障碍遭受 (指南) [4,5].

继移植胚胎的早期令人鼓舞的报告, 其他潜在的途径进行了探讨. 这些包括由人多能干细胞的来源的分化的衍生物,例如人胚胎干细胞 (人类胚胎干细胞), 诱导多能干细胞 (iPS细胞), 和人单性生殖干细胞 (hpSCs). 人类多能干细胞具有无限增殖并分化成所有三个谱系的能力, 提供潜在的优点和局限性.

我们正在移栽ISC-hpNSC, 其是神经干细胞 (神经干细胞) 从hpSCs衍生. hpSCs从化学活化未受精卵母细胞的衍生 [6,7]. 从单性生殖干细胞分化衍生物已被认为是安全和有效的在世界各地多个实验室的各种疾病模型 [8-13]. 在 2014 美国食品和药物管理局 (FDA) 清除用来导出ISC-hpNSC对于调查研究临床使用HPSC线. hpSCs有许多潜在的优点相比,蜂窝更换的其他来源. hpSCs绕过与hfVM组织或人类胚胎干细胞相关的伦理问题,因为没有胎儿或能存活的胚胎在其推导中使用 [6,7].

在这项研究中所使用的hpSCs从一个年轻的同意捐赠者的卵母细胞衍生. 从旧的捐助者iPS细胞的推导可能对收购致癌突变的额外风险 [14,15]. HLA匹配的iPSC不一定授予的DA神经元移植物存活的改善 (见图. 8N-P在 [16]). 孤雌来源的干细胞可以具有其他的优点: 发表在最近的一项研究 细胞干细胞 表明hpSCs有编码比iPS细胞突变数量较少的从头 [17], 对于肿瘤发生的潜在危险因素. 总体, hpSCs有相似治疗潜力,其他的多能干细胞的风险. 在这项研究中,我们解释为什么我们选择了分化hpSCs成神经干细胞治疗PD.

神经干细胞是生成神经系统的神经元和神经胶质细胞自我更新的多能细胞. 神经干细胞被证明是有效治疗PD模型在十多年前由斯奈德, 雷蒙德和他的同事 [18-22]. 神经干/祖细胞也已经在PD许多其他研究实验室 [23-35]. 相较于DA能神经元, ISC-hpNSC具有多种作用机制, 包括神经营养支持, 神经再生, 和免疫调节 [36]. ISC-hpNSC分泌多种神经营养因子,例如脑源性神经营养因子 (BDNF) 和神经胶质源性神经营养因子 (GDNF), 这已被证明能增加多巴胺神经元的存活 [37-40]. ISC-hpNSC也增加的体内这些神经营养因子的浓度 [39].

ISC-hpNSC已经显示在体外有效地分化成多巴胺释放DA神经元, 火自发性动作电位, 并表达DA标志 [41]. 加上我们的科学合作者, 我们已经能够证明,ISC-hpNSC植入且分化成酪氨酸羟化酶+ (TH+) DA能神经元在啮齿类动物和PD的非人灵长类动物模型 [13,39]. 虽然之间 1% 和 2% 嫁接ISC-hpNSC分化为TH+ DA神经元在体内, 足够数量的可被植入,以允许在运动症状的改善. 假设 10% 植入细胞的存活, 接受30-70万元ISC-hpNSC患者将有大约30,000-140,000嫁接TH+ DA神经元. 死后的大脑从谁收到hfVM组织PD患者的分析人士估计,仅30,000-100,000嫁接TH+ DA神经元所必需的长期症状缓解 [42-45].

最纹状体DA神经元的神经支配观察到的恢复被宿主中产生,是由于通过ISC-hpNSC提供的神经保护和神经营养支持, 其中大部分移植的细胞仍然作为经历生长停滞,成为静态和一小部分分化成神经胶质细胞和神经元的神经干细胞 [13,39]. 目前还没有增殖失控的迹象在任何ISC-hpNSC移植的动物.

嫁接ISC-hpNSC潜在的免疫原性可能较低. 人类孤雌源NSCs表达HLA-G,并显示到NK细胞介导的杀伤性独特 [46]. HLA-G与其受体的结合导致T细胞和NK细胞的破坏 [47]. 一般来说, 在干细胞移植增加移植物衰竭与在宿主抗移植物方向增加的不匹配的数. 然而, 基于观察结果hfVM移植自体或HLA-匹配的移植可能不是严格必要, 来自多个组织来源的, 在功能成像能显示稳定的整合和长期的坚持,证实, 以及事后分析,而无需使用免疫抑制相伴的 [5,48].

移植物的长期存活可能归因于hfVM细胞表达HLA-G在怀孕期间免疫耐受的事实 [49]. 胎盘HLA-G蛋白通过抑制对外来抗原的母体免疫应答方便semiallogeneic怀孕 [50]. NSCs可以通过降低肿瘤坏死因子α的表达进一步降低神经炎症+ (TNF-A+) 与主要组织相容性复合物Ⅱ+ (MHC II+) 激活炎性细胞, 这已被证明是有效的多种神经系统疾病模型 [51-54].

动作的用于神经干细胞的其他潜在机制包括以下观察脑组织的RNA测序分析表明,在非人灵长类动物ISC-hpNSC的移植诱导基因和通路的在PD下调表达 [13]. 最近的一项研究还表明,人的神经祖细胞减少α突触核蛋白寡聚体和路易体小鼠模型中解救痴呆的认知和运动障碍 [55]. α突触核蛋白聚集的正常化人类NSC移植后,也观察到在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 (MPTP)-毁损非人灵长类动物 [18].

神经前体细胞移植诱导增殖, 神经, 和迁移到主机室下区的神经前体的移植位点,导致纹状体TH表达和黑质TH细胞数量的显著保存在6-羟基多巴胺 (6-Øः达)-损毁大鼠 [56]. 利用神经干细胞内源性修复机制,促进组织再生,并具有内在的能力来拯救功能失调的多巴胺神经元老年小鼠的大脑 [22,57]. 神经营养支持的共同作用, 神经再生, 免疫调节, PD的相关基因下调, 和主机神经前体的招募促进行为恢复和增加纹状体DA浓度, 纹状体DA神经元神经支配纤维, 在MPTP损伤非人灵长类动物ISC-hpNSC移植后的黑质多巴胺神经元数量 [13].

分类: 干细胞治疗

NBScience

合同研究组织

干细胞治疗