Otolog Kordon Kanı İnfüzyonlar Otizm Spektrum Bozukluğu Olan Genç Çocuklarda Güvenli ve Uygulanabilir Are: Bir Tek Merkezli Faz I Açık-Etiketli Deneme sonuçları

stem cell

 

erken tanı ve davranışsal terapiler gelişmelere rağmen, otizm spektrum bozukluğu olan çocuklar için daha etkili tedaviler (ASD) ihtiyaç vardır. Bu göbek kordonu kan türevi hücre terapileri beyinde enflamatuvar süreçlerin modüle edilmesiyle ASD belirtileri hafifletmek bir potansiyele sahip olabilir varsayımında. göre, Biz faz yürütülen ben, Açık etiketli bir çalışma otolog göbek kordonu kanı tek bir intravenöz infüzyon güvenlik ve fizibilitesini değerlendirmek için, yanı duyarlılık gibi çeşitli ASD değerlendirme araçları değiştirmek, Gelecekteki çalışmalar için uygun uç noktaları belirlemek için. Yirmi beş çocuk, ortanca yaş 4.6 yıl (aralık 2,26-5,97), ASD tanısı doğrulanmış ve yetkili bir öbekli otolog göbek kordonu kanı birimiyle, alındı. Çocuklar kordon kanı infüzyon hemen önce davranışsal ve işlevsel testlerin bir pil ile değerlendirildi (başlangıç) ve 6 ve 12 aylar sonra.

12 aylık süre boyunca olumsuz olayların değerlendirilmesi tedavi güvenli ve iyi tolere olduğunu göstermiştir. Çocukların davranışlarında önemli gelişmeler sosyal iletişim becerileri ve otizm belirtilerinin ebeveyn-rapor tedbirler üzerinde gözlenmiştir, genel otizm belirtisi şiddeti ve iyileşme derecesinin klinisyen derecelendirme, anlamlı sözcük standartlaştırılmış önlemler, ve sosyal uyaranlara çocuk dikkat objektif göz izleme tedbirleri, Bu önlemler, gelecekteki çalışmalarda yararlı uç noktaları olabileceğini belirten.

stem cell ukraineDavranışsal iyileştirmeler ilk aylarında gözlendi 6 infüzyon ay sonra ve daha yüksek bazal sözsüz istihbarat katsayılar çocuklarda daha yüksekti. Gelecekteki çalışmalar ASD çocuklarda göbek kordonu kanı infüzyon etkinliğini belirlemek için bu veriler temel teşkil edecektir. Kök Hücre Translational Medicine 2017;6:1332-1339

____________________________

reklâm:

Kök Hücre Ukrayna'da Terapi

____________________________

Önemi Bildirimi
Eğitim Bu aşama da otizm spektrum bozukluğu olan küçük çocuklarda otolog göbek kordonu kanı infüzyonu gerçekleştirmek için güvenilir, uygulanabilir ve gelecekteki denemelerde kullanılmak üzere birkaç umut verici sonuç önlemleri tanımlayan göstermektedir.

Giriş
Otizm spektrum bozukluğu (ASD) bir nöro bozukluk, sosyal iletişim bozuklukları ve tekrar eden davranışlar varlığı ve etkinlikleri yoktur aralığı ile karakterize edilir, Hayatta erken başlangıçlı. ASD yaklaşık etkilediği tahmin edilmektedir 1 içinde 68 Falan, çocuk. 1. ASD olan bireylerin çoğunluğunun bağımsız yaşamak mümkün değildir ve yaşam boyu destek ve konaklama gerektirir. göre, ASD olan bireysel bir destekleme süresi maliyeti olduğu tahmin edilmektedir $1.4 milyon. Maliyeti $2.4 Ayrıca bir entelektüel sakatlık sahip olanlar için milyon 2.

ASD tedavisi yaklaşımları ilaç tedavisi de dahil, davranışçı terapi, mesleki ve konuşma terapileri, ve uzmanlaşmış eğitim ve mesleki destek. Erken yoğun davranışsal müdahale ölçüde geliştirilmiş sonuçlarla ilişkilidir 3, ancak bu bile böyle bir müdahale ile, ASD ile birçok kişi önemli ölçüde bozulmuş kalması. şu anda mevcut tıbbi tedavilerin tamamı, gibi psikotropik ilaçlar gibi, bununla ilgili marazi semptomların iyileştirilmesi amaçlanan, irritabilite olarak, ancak çekirdek otizm belirtilerini hedef almaz. Bunun ışığında, ASD çekirdek semptomları hedefleyen daha etkili tedavilere büyük bir karşılanmamış ihtiyaç vardır.

Hem genetik ve çevresel faktörler ASD etiolojisine katkıda 4-6. Kesin patofizyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte, gözlemler beyin bölgelerinde anormal sinaptik işleyişini dahil ettik 7, 8, beyaz cevher anormallikleri 9, ve Nöro 10. ASD hastalarının beyinlerinde immünopatojenite patogenezi immün ilişkili gen ağları aşırı ifadesi nedeniyle olabilir 11, Fetal beyin dokusuna maternal antikorların varlığı 12, pro-enflamatuar sitokinlerin atipik seviyeleri (IL-6,, TNF-α) beyin-omurilik sıvısında 13, ve aşırı mikrogliyal aktivasyonun anormal nöral bağlantı yolları giden 14, 15. Gibi, Bağışıklık modülasyonu veya nöral bağlantı düzenlenmesini etkileyen terapötik yaklaşımlar, bu popülasyon için yeni tedaviler için mantıksal hedeflerdir. Preklinik modeller göbek kordonu kanı efektör hücreleri içerdiğini göstermiştir ki, parakrin sinyali yoluyla, Beyin bağlantı değiştirebilir ve aynı zamanda inflamasyonu baskılamak 16, 17. Otolog kordon kan hücrelerinin infüzyonları beyin felci ve alınan beyin yaralanması olan hastalarda güvenli olduğu gösterilmiştir 18-20. Biz otolog kordon kanı hücrelerinin infüzyon ASD tedavisinde önemli rol oynayabileceğini varsayımında ve tek bir merkeze yürütülen, -Açmak etiketli, Genç pediatrik katılımcılar faz I güvenliği ve fizibilite deneme. Çalışma odaklanmış (bir) otolog göbek kordonu kanı tek bir intravenöz infüzyon ve güvenlik (b) duyarlılık değiştirip ASD küçük çocuklarda birkaç farklı değerlendirme araçlarının yönetiminin fizibilite için.

stem cell therapy ukraine

Malzemeler ve yöntemler
Çalışma Tasarımı ve Bakış
Bu çalışma bir dönemdi ben, tek merkezli, otolog göbek kordonu kanı tek bir intravenöz infüzyon açık-etiketli bir çalışma 25 ASD olan çocuklar. Tüm çocuklar başlangıçta kendi saklanmış kordon kanı birim hakkında tıbbi kayıtları ve bilgi elde etmek için bir tarama protokolüne alındı. Tüm katılımcıların bakıcıların telefonla bir ön etüt tarama görüşme tamamlandı ve deneme için uygun olup olmadıklarını belirler çalışma ekibi tarafından incelenmek üzere tıbbi kayıtları ve videoları sağlanan. ASD tanısı doğrulanmış ve nitelikli bir banked otolog kordon kanı ünitesi ile çocuklar katılmaya hak vardı. Yazılı bilgilendirilmiş onay tarama ve deneme tedavi aşamalarında her ikisi için elde edilmiştir. deneme Duke Hastanesi Kurumsal Değerlendirme Kurulu tarafından onaylanmış ve IND altında gerçekleştirildi #15949.

Katılımcılar ve bakım vericileri çalışmaya katılımları parçası olarak Duke Üniversitesi'nde üç kez gitti. Onların başlangıç ​​ziyaretinde, değerlendirilerek tek bir intravenöz otolog kordon kanı infüzyonu aldı. at 6 ve 12 ay sonrası infüzyon, Katılımcılar takip klinik değerlendirmeler için döndürülen. Ek bakıcı görüşmeler ve anket toplandı 3 ve 9 ay sonrası infüzyon.

Katılımcılar
arasındaki Katılımcılar 2 ve 5 Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı dayalı ASD bir klinik tanı kriterleri ile yaş, Beşinci baskı (DSM-5) 21 Çalışma dahil edilebilir seçildi. ASD DSM-5 tanı uzman klinisyenler tarafından kurulan ve Otizm Tanı Gözlem Programı tarafından bilgi verildi (GENÇ), İkinci baskı 22 ve Otizm Tanı Görüşmesi, Revize (ADI-R) 23. Ek dahil edilme kriterleri dahil (bir) Bir sözsüz zekâ katsayısı (IQ) Stanford-Binet Zeka üzerinde ≥ 35 Erken Çocukluk için Scales, Beşinci baskı 24 veya Mullen Erken Öğrenme Scales 25, (b) nitelikli otolog göbek kordonu kan ünitesinin mevcudiyeti, (c) katılımcı için en az mevcut ilaçlar sabitti 2 infüzyon öncesinde ay, (d) Duke Üniversitesi'nde için üç kez seyahat etmek yeteneği (Ana hat ve 6 ve 12 ay taban çizgisi sonrası), ve (e) ebeveynlerin İngilizce konuşan edildi. Hariç tutma kriterleri dahildir (bir) önceki hücre tedavisinin öyküsü, (b) intravenöz immünoglobulin veya başka anti-enflamatuar ilaçların kullanımı (NSAID hariç), (c) genetik bilinen (örneğin, kırılgan X) ya da diğer önemli tıbbi ek tanılar, (d) genetik sendromu düşündüren belirgin bir fiziksel Dismorfoloji, (e) kontrolsüz nöbetleri, (f) önemli böbrek ya da karaciğer fonksiyonu, ve (g) Tam kan sayımı klinik olarak anlamlı anormallikler.

Kordon Kanı Birimleri
Tüm katılımcılar bir aile ya da kamu kordon kanı bankasında banked kullanılabilir bir otolog kordon kanı ünitesi olması gerekiyordu. tarama sırasında, Potansiyel katılımcıların kordon kanı raporları onlar sonrası, dondurma öncesi kriterlerini karşılayan sağlamak için incelendi: (bir) total çekirdekli hücre sayısı (TNCC)≥ 1 x 107 / kg, (b) Önceden oluşturulmuş ve negatif edildi sterilite kültürleri, (c) anne verici ya da kordon kan ürünü test negatif anne enfeksiyöz hastalık markerleri (minimal Hepatit B dahil olmak üzere, Hepatit C, insan bağışıklık eksikliği virüsü [HIV], İnsan T-lenfotropik virüsü [HTLV], ve sifiliz), ve (d) ek testler için test numunesi. katılımcı ve kordon kanı ünitesi uygun olması muhtemel olsaydı, bağı kan ünitesinin örnek bir gücü testleri için Duke sevk 26. Düşük çözünürlüklü HLA test katılımcı kimlik doğrulama için kordon kanı biriminin bir numune hem de gerçekleştirilmiştir. Test numunesi üzerinde CD45 canlılığı olsaydı >40% ve HLA-kimlik doğrulandı, Kriyoprezerve kordon kanı ünitesi Duke Kök Hücre Nakli Laboratuarına kuru gönderen içinde sevk edildi, burada bu infüzyon gününe kadar sıvı azot altında saklandı.

prosedürler
Otolog Kordon Kanı İnfüzyon

infüzyon gününde, kordon kanı dekstran 40 +% 5 albümin içinde çözülmüş ve yıkandı (OF) ve yerleştirilen 1.25 uygulama için ml / kg DA 27. Çözülmüş kordon kanı birimleri TNCC sayımı için test edilmiştir, canlı CD34 + hücre, koloni oluşturma birimleri (CFU'lar), tripan mavisi yoluyla hücre canlılığı, ve sterilite kültürleri. otolog göbek kordonu kan infüzyonu sedasyon beyin manyetik rezonans görüntüleme taraması izlenerek, (MRG). damar içi (IV) erişim Pediatrik anestezi uzmanı tarafından elde edildi. Ne zaman MR tamamlandıktan, Çocuk Duke Çocuk Sağlığı Merkezi Günü HASTANESİNE BAŞVURAN, ayaktan tedavi merkezi, Onların infüzyon için. Benadryl ile Premedikasyondan sonra (0.5 mg / kg IV), Solu-Medrol (0.5 mg / kg IV), ve, çocuk uyanık ve oral ilaç başardı eğer, Tylenol (10 mg / kg PO), Katılımcılar kısmını ya da tamamını kordonu kanı birimini alınan, 1-5 × sağlamak üzere ayarlanır 107 kilogramı başına hücre, üzerinde çevresel IV infüzyon ile 2 için 30 dakika. İntravenöz sıvı tatbik edilmiştir 1.5 için Zamanlar bakım 30 dakika 2 kordon kanı infüzyon saat sonra. Hayati işaretler ve nabız oksimetre infüzyon sırasında ve çocuk sedasyon gelen uyandı kadar sürekli olarak takip edildi.

Emniyet Değerlendirme Kriterleri
Katılımcılar infüzyon sırasında görülen ve infüzyon reaksiyonları için izlenmiştir. Diğer istenmeyen olaylar (AE) 7-10 gün sonra katılımcıların ebeveyn / vasi ile telefon görüşmeler yoluyla belirlendi, 3 ay, ve 9 ay infüzyon sonrası, ve başlangıçta bizzat, 6- ve 12 aylık klinik ziyaretleri. Analiz için, kelimesi kelimesine AE terimler Advers Olaylar Ortak Terminoloji Kriterleri ile tanımlanan standart terminoloji üzerine eşlenmiştir (CTCAE) versiyon 4.0 ve araştırmacı tarafından karar verilen şiddeti ve müdahale ilişkiye göre özetlenebilir.

Klinik Değerlendirmeleri
Çoklu değerlendirmeler gelecekte faz II ve III klinik deneyler için bir son nokta olarak uygulama ve yarar, her iki uygulanabilirliğini belirlemek için kullanıldı. Bunlar Vineland Adaptif Davranış Ölçekler-II dahil (VABS II), Klinik Global İzlenim Ölçeği (CGI), Yaygın Gelişimsel Bozukluk Davranış Envanteri (PDDBI), Dışavurumcu Tek Kelime Resim Kelime Testi-4 (EOWPVT-4), Çocuklar-Sosyal Beceriler alt ölçeği için Davranış Değerlendirme, Anormal Davranış Kontrol Listesi, Duyusal Deneyimler Anketi, Tekrarlanan Davranış Ölçeği, İstihbarat Ölçekler (Erken Öğrenme veya Stanford-Binet ve Mullen Ölçekler), Dil Çevre Analizi, Okul Öncesi Yaş Psikiyatrik Değerlendirme, Anormal Davranış Kontrol Listesi, ATN GI Belirtileri Envanteri, ve Ebeveyn Stres İndeksi. ek olarak, Üç objektif biyolojik belirteçler toplandı: Sosyal Uyaranların Göz Gaze Takip (EGT), EEG, ve beyin MRG. EEG ve beyin MR bulguları ayrı ayrı rapor edilecektir. birincil davranışsal son nokta olarak önsel seçildi tedbirlerin Çıktıları (VABS-II Sosyalleşme Alt ölçek Standart Skor) ve gibi kilit ikincil davranışsal bitiş noktaları (CGI, PDDBI, EOWPVT) ve EGT biyomarkörünün bu raporda yer alır.

Vineland Adaptif Davranış Scales-II (VABS II) 28 alanların geniş bir yelpazesinde çocuk adaptif davranışını değerlendirmek için kullanılan bir bakıcı ankettir. VABS-II güçlü güvenilirliği ve geçerliliği ile iyi standardize ölçüdür 29-32 bu genel olarak karma bir puan veren, Aşağıdaki etki, hem de alt ölçek standart puanları: sosyalleştirme, İletişim, Günlük Yaşam Becerileri, ve Motorlu Becerileri. VABS-II, her katılımcının birincil başlangıçta bakıcı ve 6- ve 12 aylık ziyaretleri toplandı. Sosyalleşme Alt ölçek Skor sosyal davranış çekirdek ASD semptomu gelişmeleri ölçmek için kullanıldı.

Klinik Global İzlenim (CGI) zaman noktaları arasındaki davranış semptomların şiddetini ve tedaviye cevabı veya değişimi ölçen bir yaygın olarak kullanılan değerlendirme ölçeği. CGI iki versiyonu kullanıldı: CGI Önem (CGI S) ve CGI-İyileştirme (CGI-I). CGI S değerlendirme sırasında ASD her katılımcının semptomlarının ciddiyeti 7 puanlık bir ölçektir, tanısı aynı katılımcılarla uzman değerlendirici geçmiş deneyimlerine göreli. Uzman değerlendirici ömür boyu klinik deneyim ve mevcut tüm bilgilere dayanarak, her katılımcı olarak derecelendirilmiş 1: mevcut değil (hiçbir ASD), 2: ASD belirtileri ancak belirgin, 3: Hafif ASD belirtileri, 4: ılımlı ASD belirtileri, 5: orta şiddetli ASD belirtileri, 6: Şiddetli ASD belirtileri, veya 7: çok şiddetli ASD belirtileri. Her katılımcı başlangıçta bir CGI-S notu ve 6 ve 12 ay ziyaretler. CGI İyileştirilmesi derecesini gösteren ya da taban çizgisine göre ASD semptomların kötüleşmesi 7 puanlık bir ölçektir. Tüm mevcut bilgilere dayanarak, her katılımcı olarak derecelendirilmiş 1: Çok gelişmiş, 2: çok gelişmiş, 3: minimal geliştirilmiş, 4: değişiklik yok, 5: minimal kötü, 6: çok daha kötü, veya 7: Çok kötü. Her katılımcı 6- ve 12 aylık ziyaretlerde bir CGI-ı notunu atandı, ve her bir iyileşme derecesini başvurulan veya taban çizgisine kötüleşen. Tüm CGI-S ve CGI-ı derecelendirme ASD'de uzmanlığı ile son derece deneyimli klinisyenler tarafından yapılmıştır.

PDDBI 33 sosyal davranışını ölçmek için tasarlanmış bir bakıcı ankettir, adaptif işleyişi, ve bölgelerde uyumsuz işleyen tipik ASD etkilenen. PDDBI ırksal bir dizi bakıcıları ve ASD olan çocukların öğretmen örneğiyle standardize edilmiş, etnik, ve sosyoekonomik arka 34. PDDBI başlangıçta her katılımcının birincil bakıcı toplanmıştır, 6- ve 12 aylık ziyaretler, hem de uzaktan de 3 ve 9 ay taban çizgisi sonrası.

EOWPVT-4 35 Bir nesnenin bir görüntüsünü içeren bir sözlü kelime eşleştirmek için bir bireyin özelliğini ölçen bir klinisyen tarafından uygulanan değerlendirmedir, aksiyon, veya kavram. EOWPVT-4 her başlangıçta çocuk ve 6 ve 12 ay görüşmeleri uygulanmıştır.

EGT aracılığıyla nonsocial uyaranlara karşı toplumsal görsel dikkat ölçmek için tasarlanmış bir görev verildi. EGT bebeklikten yetişkinliğe kadar bireylerin bakışları kalıplarının belirlenmesini sağlayan bir teknolojidir. EGT donanım 36 kızılötesi ışık yayan diyotlar ve kızılötesi kameralar kornea yansımaları ölçmek için kullanır, Göz bakış yönü hesaplamak için kullanıldığı. EGT görevi sırasında, Katılımcılar, dinamik sosyal uyaranların 4 dakikalık videoyu izledim, Ortak ilgi için teklifler sunan bir oyuncu atakları içeren 37. Bu uyarılara kullanma, önceki çalışmalar ASD gösterisi ile küçük çocuklar ortak ilgi için tekliflerin sırasında tüm sahnesine ve aktris yüzüne hem dikkat azaldığını bulduk. tüm sahne dikkat azalması aynı zamanda otizm hastalığın şiddeti ile korelasyon 37. EGT görev başlangıçta her çocuk sunuldu, 6- ve 12 aylık ziyaretler.

Çocukların davranış karışan saatlerin sayısının hakkında bilgi, konuşma dili, Mesleki, ve diğer davranışsal terapiler ve eğitim hizmetleri çocuk başlangıca her üç ayda üzere değerlendirildi alınan 12 ebeveyn ile yapılandırılmış Müdahale Geçmişi Röportaj aracılığıyla aylar başlangıç ​​sonrası.

İstatistiksel Yöntemler
Analiz açıklayıcı yöntemler dayalı olan, kohort başlangıç ​​özelliklerine bir özeti ile başlayan. Kutu grafiği zamanla sürekli sonuç ölçütlerinin dağılımını göstermek için hazır olduklarını. Her zaman noktasında sıralı sonuç ölçütlerinin frekans çubuk grafikler kullanılarak işaretlenmiştir. sürekli ve ordinal sonuçlara değişimin istatistiksel anlamlılık Wilcoxon PDDBI hariç sıra testi imzalanan kullanılarak değerlendirildi, yumru sabit bir etki doğrusal spline kullanılarak modellenmiştir olan 3 ay. Bu model Akaike Bilgi Kriterleri kullanan diğer boyuna değişken ve sabit etki modelleri üzerinde seçildi. EGT Genelleştirilmiş Tahmin Denklemleri kullanılarak analiz edildi (GEE) logit link ile, binom hata yapısı, ve değiştirilebilir veya yapılandırılmamış çalışma korelasyon. taban yaş birliği, sözel olmayan IQ, ve zaman içinde değişiklik ile aşılanmış hücre dozu Spearman korelasyon kullanarak her analizde araştırılmıştır (rs). Yoktu yeterince kadın cinsiyete göre değişim kalıplarını keşfetmeye kayıtlı. En sonunda, Biz Benjamini-Hochberg Yanlış Keşif Oranı uygulanarak yanlış pozitif sonuçlar elde etme potansiyeli değerlendirildi (FDR) taban çizgisi ile-6-aylık için gözlemlenen sonuçlara ve 6 ila 12 aylık bir takip dönemlere prosedürü.

Sonuçlar
Katılımcılar
Yirmi beş katılımcılar (21 erkek, 4 dişiler), çoğunluk beyaz (n = 22, 1 Asya, 2 karışık yarışı), medyan yaş ile alındı 4.62 yıl (aralık 2,26-5,97) ve medyan sözel olmayan IQ 65 (aralık 22-123). Çalışmaya girişte katılımcıların medyan ADOS karşılaştırma skoru 8.0 (aralık 6-10), ve 72% orta şiddetli veya şiddetli belirtiler saptanmıştır (tablo 1). Tüm katılımcılar bazal ve 6 aylık değerlendirmesini tamamladı. 12 aylık değerlendirmesini tamamlanmadı Üç katılımcı.

tablo 1. Hastaların ve otolog kordon kanı başlangıç ​​özellikleri (n = 25)
Hasta özellikleri
Seks, yok hayır. (%)
Kadın 4 (16.0%)
Erkek 21 (84.0%)
Yaş, yıl, medyan (menzil) 4.62 (2.26-5,97)
Yarış, yok hayır. (%)
Beyaz 22 (88%)
Diğer 3 (12%)
Etnik köken, yok hayır. (%)
koyu esmer 2 (8%)
Hispanik değil 23 (92%)
ADOS şiddeti ölçeği, medyan (menzil) 8 (6-10)
Sözsüz zekâ katsayısı, medyan (menzil) 65 (22-123)
CGI S, yok hayır. (%)
Zar zor belirgin 4 (16.0%)
Ilımlı ASD belirtileri 3 (12.0%)
Orta derecede şiddetli ASD 10 (40.0%)
Şiddetli ASD belirtileri 8 (32.0%)
Kordon, kan vasıflarının,, medyan (menzil)
Toplam hücreler infüze, 108 × 4.42 (1.53-12,28)
Hücre dozu infüze, 106 / kg × 25.80 (9.97-80,80)
Canlı CD34 + infüze doz, 105 / kg × 0.3 (0.1-4,2)
CFU doz aşılanmış, /kilogram 1,225.50 (85.50-4,620.00)
Kısaltmalar: GENÇ, Otizm Tanı Gözlem Ölçeği; ASD, Otizm spektrum bozukluğu; CFU, koloni oluşturma birimleri; CGI S, Klinik Global İzlenim-Şiddeti; TNCC, total çekirdekli hücre sayısı.
Kordon Kanı İnfüzyonları
Otolog göbek kordonu kanı birimleri iki ABD dışındaki alınır edildi. aile kordon kanı bankaları ve bir kamu bankası (n = 1 '). Tüm iki bölmeli torbalarda saklandı. 1-5 × hedef hücre dozu elde etmek için 107 TNCC / kg, Tüm kordon kanı ünitesi altı katılımcılar kullanıldı. İçinde 19 katılımcılar, the 80% kordon kanı biriminin bölmesi çözülmüş ve infüzyon için kullanılır ve geri kalan edildi 20% kısmı dondurularak saklanmış halde muhafaza depolanmıştır, ebeveynlerin izniyle, Potansiyel ileride kullanmak üzere. Tüm hastalar kordon kanı infüzyon tamamladı. hastaya tatbik çözülmüş kordon kan ürününün özellikleri Tablo l'de gösterilmiştir 1. infüze medyan TNCC ve canlı CD34 hücre dozları 2.6 107 / kg × (aralığı 1-8 x 107) ve 0.3 105 / kg × (0,1-4,2 × aralığı 105), sırasıyla. infüze medyan CFU 1225,5 / kg (aralık 85,5-4.620). Bu çalışmada kullanılan doz kriterleri özel saklanmış kordon kanı birimlerini kullanan daha önceki çalışmalarla tutarlı olmasına rağmen, bu TNCC, CD34, ve CFU değerler önceden deneyimi daha düşüktür 18. banka tarafından bildirilen olumsuz dondurma öncesi sterilite kültürler rağmen, bir ünite Duke bir çözdürme sonrası örnekten koagülaz negatif stafilokok büyüdü.

Emniyet
Bu açık etiketli Faz I çalışmanın birincil son nokta güvenliği olduğunu (incir. 1). Daha önce nörolojik bozuklukları olan çocuklarda otolog kordon kanı infüzyon bizim önceki emniyet çalışmasında belirtildiği gibi 18, Otolog kordon kanı infüzyon iyi tolere edildi. herhangi bir katılımcı bildirilen ciddi AO 'vardı. Toplamda 92 AO 'bildirildi 23 katılımcılar (incir. 1) Katılımcı başına üç olaydan median (menzil: 1-15). Tüm olaylar Hafif olarak derecelendirildi (71 olaylar) veya Orta (21 olaylar). Oniki olaylar (13%) infüzyon ile ilgili kabul edildi, en yaygın olarak alerjik reaksiyon ile, urticartia ile kendini gösteren ve / veya öksürük infüzyon gününde meydana gelen (5 olaylar 4 katılımcılar; tüm Hafif; 2 IV benadryl ek doz gerektiren). En yaygın ilgisiz aES ajitasyon vardı, cilt değişiklikleri, ve tipik çocukluk enfeksiyonları, arasında bildirilmektedir 2 günler ve 1 yıl sonrası infüzyon. Hiçbir hastada kaydetti hiçbir infüzyon ilişkili enfeksiyonlar veya kan dolaşımı veya ciddi enfeksiyonlar vardı.

şekil 1
Şekil viewerPowerPoint aç
advers olayların sıklığı. Bir etkinlik bildiren hasta sayısı parantez içinde belirtilmiştir.

 

____________________________

reklâm:

Kök Hücre Ukrayna'da Terapi

____________________________

Davranışsal Test
Ayrıca idarenin fizibilitesini test edilmiş ve tipik ASD çocuklarda davranışsal sonuçlarını değerlendirmek için kullanılan çeşitli önlemlerin sonuçlarını tarif. Çoklu ebeveyn-puan ve klinisyen beğenilen tedbirler değerlendirilmiştir. bazal IQ ile ilişkili davranışsal sonuçları, ancak yaş veya hücre dozu. davranışlarındaki değişiklikler de davranışsal müdahalelerin saat sayısı ile ilişkili olmadığı,, Dil ve konuşma terapisi, ergoterapi veya eğitim saatleri çocuk çalışmanın görev süresi boyunca alınan. tedbirler seçilen, birincil ve ikincil anahtar davranış son noktalar (VABS II, CGI S, GCI-ı, PDDBI, EOWPBT) ve EGT biyomarker ölçüsü, Tüm gelişmeler göstermiş ve aşağıda tarif edilmektedir.

VABS-II sosyalleşmeyi değerlendiren ebeveyn-rapor ölçüsüdür, iletişim, ve adaptif davranışlar. şekil 2 Tüm hastalarda standart puanları dağılımını göstermektedir (A panelinde) ve IQ ile sınıflandırılan (Panel B) içinde VABS-II Sosyalleşme etki alanı için 24 Her üç zaman noktalarında değerlendirmesini tamamladı katılımcılar. standart puan istatistiksel olarak önemli bir artış için başlangıçtan itibaren gözlemlenmiştir 6 ay. Bu değişiklik sabittir 6 için 12 ay. Değişim olumlu Sosyalleşti sözsüz IQ korelasyon (r = .57, 95% CI: 0.20-0,79, p =.004) ve Adaptif Davranış (r = .42, 95% CI: 0.01-0,70, p =.04) etki, ancak Haberleşme alanında (r = .22, 95% CI: -0,21 için 0.57, p = .31).

şekil 2
Şekil viewerPowerPoint aç
Vineland Adaptif Davranış Ölçekler-II (VABS II) Sosyalleşme Standart Puanı. (bir): VABS-II Sosyalleşme Standardının Dağıtım zamanla tüm katılımcılara Sayı. (B): VABS-II Toplumsallaşma Dağıtım sözsüz zeka bölümü ile sınıflandırılan Puanının.

CGI ve S-I klinisyen oranlı önlemler zamanla ASD çekirdek semptomlarının ağırlığında şiddeti ve değişikliği değerlendirmek için kullanılır. şekil 3 CGI-S dağılımını göstermektedir (A panelinde) ve CGI-I (Panel B) içinde 22 Tüm zaman noktalarında tam değerlendirilebilir idi katılımcılar. CGI S'de, temelde, Katılımcıların çoğunluğu Orta Şiddetli olarak sınıflandırıldı (43.5%) ya Şiddetli (26.1%), ve geri kalan katılımcılar Orta veya Barely Evident belirtiler saptanmıştır (13.6% her). at 6 ay, Orta Şiddetli ve Şiddetli semptomları olan katılımcıların oranı azaldı (22.7% her), Kalan katılımcılar Ilımlı olarak sınıflandırılan ile (31.8%), Hafif (13.6%), ya Zar zor Belirteçli (9.1%). Şekil 3B, CGI-I dağılımını en gösterir 6 ve 12 ay. Bu zaman noktalarının her ölçülen düzelmenin göre olan. at 6 ay, 9 katılımcılar (40.9%) herhangi bir değişiklik sergilemiştir olmasaydı, buna karşılık 2 (9.1%) Minimal Geliştirilmiş edildi, 8 (36.4%) Çok gelişmiş ve 3 (13.6%) Çok Çok gelişmiş edildi (p<.001). CGI-ben 12 ay benzerdi (p =.001), olmasına rağmen 2 katılımcılar (13.6%) Kötü başlangıç ​​değerine göre minimal olarak değerlendirilmiştir, Hiçbir katılımcılar 6 aylık değerlendirmede bu kategoride vardı oysa. CGI-ben 12 ay sözsüz IQ ile ilişkiliydi, ancak yaş veya infüze hücre dozu (gösterilmemiş).

şekil 3
Şekil viewerPowerPoint aç
Global İzlenim Ölçeği (GCI). (bir): zamanla CGI Önem. (B): taban çizgisi üzerinde CGI iyileşme de değerlendirildiği gibi 6 ve 12 ay.

PDDBI-Otizm Kompozit T Puanı ASD belirtileri değerlendiren bir ebeveyn rapor ölçüsüdür. PDDBI taban uygulanmıştır, 3, 6, 9, ve 12 ay (tablo 2). Otizm Kompozit T-Skor zamanla azaldı, ASD semptomlarında bir iyileşme göstermektedir. değişikliğin çoğu başlangıca aralığı oluştu 3 ay, bir tahmin ortalama düşüş ile 7.52 makas (95% CI: -12,38, -2,67; p =.004). dan önemli bir değişiklik yoktu 3 için 12 ay (anlamına gelmek: 0.72, 95% CI: -1,14, 2.57; p = .43).

tablo 2. davranışsal değerlendirmelerin Özeti
için Temel 6 ay 6 için 12 ay
Sonuç ölçüsü
Yok hayır. arasında

hastalar

değerlendirilir

Değişim puanı

medyan (menzil)

p
Değişim puanı

medyan (menzil)

p DEĞERİa KESİNLİK
VABS Sosyalleşme Standart Skor 24 2.0 (-8, 30) .016 0 (-19, 9) .602
VABS Haberleşme Standart Skor 24 4.5 (-8, 20) .002 0.0 (-13, 13) .459
VABS Adaptif Davranış Kompozit Standart Skor 24 3 (-3, 24) .007 0 (-12, 8) .687
VABS Motorlu Standart Skor 24 0 (-10, 7) .788 0 (-14, 16) .991
VABS Günlük Yaşam Standardı Puanı 24 1 (-9, 34) .457 0 (-16, 16) .999
EOWPVT Ham Puan 22 4 (-1, 24) .001 5.5 (-12, 16) .001
PDDBI Otizm Kompozit T-Scoreb 25 7.52 (-12,38, -2,67) .004 0.72 (-1,14, 2.57) .430
p, Wilcoxon PDD-BI sıra testi ya da eğri bir model imza vardır.
b PDD-BI başlangıçta toplanmıştır, 3, ve 6 ay. Değişim puanları ortalama tahmin edilmektedir (ve 95% güven aralığı) düğüm olan bir doğrusal eğri modeline gelen 3 ay.
Kısaltmalar: EOWPVT, Dışavurumcu Tek Kelime Resim Kelime Testi-4; VABS, Vineland Adaptif Davranış Ölçekler-II; PDDBI, Yaygın Gelişimsel Bozukluk Davranış Envanteri.
EOWPVT bir resim ile bir sözlü kelime maç için yeteneğinin bir klinisyen tarafından uygulanan değerlendirmedir. Ham puan geliştirilmiş EOWPVT 57% taban çizgisi ile arasında hastaların 6 ay ve 68% 6-12 ay arasında hastaların (tablo 2). EOWPVT ham puanı Değişim sözsüz IQ ile ilişkiliydi (için bazal 6 ay: rS = .59, 95% CI: 0.23, 0.80, p =.002; 6-12 ay: rS = .55, 95% CI: 0.15, 0.78; p =.009), ancak yaş veya infüze hücre dozu (p>.05 her ikisi için).

denek natüralist görürken Göz Gaze Takip katılımcıların göz hareketleri bir bilgisayar tarafından izlenir bilgisayarlı testidir, Dinamik sosyal uyaran (angajman için teklifler oyuncu) Bir monitörde çeşitli nonsocial uyaranların çevrili. Dikkat dört hedeflere doğru ölçüldü (aktris gözleri, ağız, yüz, ve üst gövde) ve ayrı GEE modelleri her hedef için uygun olduğunu. Her model dahil 21 başlangıçta ölçüldü katılımcılar, 6, ve 12 ay. Bu modeller gösteren bir 20% zamanla aktris gözlerine bakan bir oran artışı (YA = 1.20, 95% CI: 1.00, 1.43, p =.048). Diğer üç hedeflere bakışları arasında anlamlı bir değişiklik olmamıştır (tablo 3). Göz izleme ve VABS-II sosyalleşme standart puanı arasındaki ilişkinin incelenmesi VABS-II 7 puanlık değişim standart puanı ile ilişkili olduğunu ortaya çıkarmıştır sosyalleştirme 14% Aktris de dikizlemekten oran artışı (TD = 1.14, 95% CI: 1.07,1.21; p<.001).

tablo 3. göz izleme çalışmaları Özeti (n = 21)
Hedef Oran oranı (95% CI)p değeri
gözler 1.20 (1.00, 1.43) .048
Aktris 1.02 (0.92, 1.12) .716
Ağız 0.93 (0.81, 1.06) .270
yüz 1.02 (0.91, 1.14) .800
Bir Odds oranları Genelleştirilmiş Tahmin Denklemleri kullanılarak tahmin edilir (Her bir hedef için bir modeli) ve ardışık 6 aylık takip süreleri arasındaki gruptaki ortalama eğilim yansıtmak (için bazal 6 ay, ve 6 için 12 ay).
Çoklu Testi için Ayarlama
Bu çalışmada davranışsal testlerin sayıda göz önüne alındığında, ayrı ayrı birinci ve ikinci 6 aylık takip süreleri için FDR yöntemini uygulayarak dokuz davranışsal sonuç önlemler arasında yalancı pozitif sonuçların olasılığını araştırdı (tablo 4). İlk sırasında önemli sonuçlar ortaya koydu sonuç ölçütlerinin tamamı 6 takip aylar p değerlerinin FDR düzenlemeden sonra istatistiksel olarak anlamlı kaldı. dan dönemde 6 için 12 ay, EOWPVT ve CGI-I FDR prosedür uygulanmasından sonra istatistiksel olarak anlamlı kaldı.

tablo 4. davranışsal sonuçlar zamanla yok değişimin hipotezini test için ham ve düzeltilmiş p değerleri
için Temel 6 ay 6 için 12 ay
Sonuç ölçüsü Ham p FDR p Ham p FDR p
EOWPVT Ham Puan .0001 .0009 .0011 .0059
CGI-I .0010 .0045 .0013 .0059
VABS Haberleşme Standart Skor .0020 .0060 .4590 .8262
PDDBI Otizm Kompozit T-Scorea .0040 .0090 .4300 .8262
VABS Adaptif Davranış Kompozit .0070 .0126 .6870 .8833
VABS Sosyalleşme Standart Skor .0160 .0240 .6020 .8833
CGI S .0220 .0283 .3750 .8262
VABS Günlük Yaşam Standardı puanı .4600 .5175 .9999 .9999
VABS Motor Fonksiyon Standart Puan .7880 .7880 .9907 .9999
PDDBI bir p değerleri için taban içindir 3 ay ve 3 için 12 ay.
Kısaltmalar: CGI I / S, Klinik Global İzlenim-İyileştirme / Önem; EOWPVT, Dışavurumcu Tek Kelime Resim Kelime Testi-4; FDR, Yanlış Keşif Oranı; PDDBI, Yaygın Gelişimsel Bozukluk Davranış Envanteri; VABS, Vineland Adaptif Davranış Ölçekler-II.
Tartışma
Bu aşamada ben açık etiketli çalışma, Biz ASD küçük çocuklarda otolog göbek kordonu kanı tek intravenöz infüzyon güvenliği ve kullanılabilirliğini değerlendirdi. Biz de en iyi geleceği hücre tedavi denemelerinde uç noktaları olarak kullanılmaya uygundur edileceği belirlemek için çeşitli davranışsal ve fonksiyonel sonuç önlemlerinin yapılan değişiklikleri anlattı. üzerinde AO Değerlendirmeleri 12 aylık son infüzyon kordon kanı infüzyon güvenli ve iyi tolere olduğunu gösterdi. İlgili tüm olayları beklenen ve sekel bırakmadan düzeldi olarak kabul edildi. En yaygın ilgisiz aES ajitasyon vardı, cilt değişiklikleri, ve tipik çocukluk enfeksiyonları. Çalkalama, özellikle, Diğer edinilmiş nörolojik koşulları çocuklarda otolog kordon kanı infüzyon bizim önceki çalışmalarda ortak bir yan etkisi olmasaydı, ve böylece ASD olan çocuklara özgü olabilir. Bu çalışmada, Katılımcılar kordon kanı infüzyon hemen önce bir MR için sedasyon yapıldı. çalkalama insidansı bu şekilde sedasyon uyanma ve ASD olan bir çocuk için yere bir IV'e ve nabız oksimetre sahip zorlukları yansıtabilir, ve gibi altta yatan durum ile ilişkili olabilir.

davranışındaki önemli gelişmeler bu çalışmada sonuç ölçütlerinin geniş bir yelpazesinde bulundu. VABS-II Sosyalleşme dahil ebeveyn tarafından bildirilen önlemler Bunlar arasında iyileştirmeler, İletişim, Adaptif Davranış Skorlar ve PDDBI ve, CGI-S içeren klinisyen değerlendirmeler, CGI-I, ve EOWPVT, ve objektif göz bakışları ölçümlerinin takibi. gözlenen davranışsal değişikliklerin çoğu ilk sırasında meydana 6 ay arasında devam etmiştir 6 ve 12 ay sonrası infüzyon. Güçlü bulgu çocuk sözel olmayan IQ sonuçları önlemlerin çoğunluğu için değişiklik ile ilişkili olmasıydı, Daha yüksek sözsüz IQ davranış büyük iyileştirmeler ile ilişkili olan.

Notun, Bu çalışmadaki katılımcıların çoğunluğu beyazdı, ABD dışında bulunan demografik yansıtan. Özel bankada bebeklerinin göbek kordonu kanı bankası kaynaklara sahip ve seçim ihtimali. ancak, ASD tüm demografik kökenden çocuklarda görülür şekilde, kordon kanı terapisi etkili olup olmadığını sadece otolog hücrelerin kullanılması varsayımı altında erişim özel bankacılık kaynakları ile ailelere sınırlı olacaktır. göre, Mevcut en iyi donör test edecek sonraki çalışma (otolog veya allojenik) plaseboya karşı tüm etkilenen çocuklar için bu tedaviye erişimini genişletmek için zemin hazırlamak için, bulursa etkili olduğu.

bu sonuçlar bu bozuklukla kordon kanı türevi terapiler ile gelecekte yapılacak çalışmalar için umut vaat sağlarken, çalışmanın sınırlamalara dikkat etmek önemlidir. kontrolsüz açık etiketli çalışma olarak, o gözlenen davranışsal değişikliklerin tedavisi nedeniyle olup olmadığını belirlemek veya okul öncesi dönemde gelişim doğal seyrini yansıtmak mümkün değildir. İsveçli yaş arası çocukların yakın zamanda uzunlamasına bir çalışma 1.5 için 3 ASD ile yaş bir ortalama iyileşme gösterdi 3.0 VABS Haberleşme ölçekte noktaları ve 1.0 2 yıllık süre içinde VABS Sosyalleşme ölçekte işaret 38, e karşı 4.5 noktaları ve 2.0 makas, sırasıyla, Bu çalışmada kordon kanı ile tedavi edilen hastalarda 6 aylık bir süre içinde. ancak, Potansiyel kültür çeşitleri olarak değerlendirmelerinin çeşitli zamanlama doğrudan bu iki grup karşılaştırma zorlaştırır. bunlara ek olarak, Bu çalışmada küçük örneklem büyüklüğü tam olarak değişkenlerin katkıları değerlendirmek zorlaştırır. biz davranış değişiklikleri ve yaş arasında bir korelasyon bulamadık ise, davranışsal müdahale hizmetlerinin miktarı veya akıtılan hücre dozu, sınırlı numune boyutu ve sınırlı bir yaş ve dozaj aralıkları, ilişkileri tespit etme yeteneğine azaltabilir.

değişim gösterdi duyarlılık, yukarıda tarif edilen her bir sonuç ölçüsü, Daha büyük çalışmalarda potansiyel yararını gösteren. ayrıca, nedeniyle bu önlemler konusunda uyumsuzluk için yıpratma az oldu, bu önlemler bu yaş aralığındaki OSB çocuklarla uygulanabilir olduğunu düşündüren. Bir kılavuz olarak bu çalışmanın sonuçlarını kullanma, Biz ebeveyn beklentisi etkilerini azaltmak için eğitilmiş klinisyenler tarafından idare ile bir sonraki çalışma için birincil sonuç ölçümü olarak VABS Sosyalleşme Standart Puanı seçilmiş. Bu puan otizm ile ilgili çekirdek sosyal davranışların valide önlemi sağlar, gösterdi duyarlılık Mevcut çalışmada bir zaman 6 aylık dönem boyunca değiştirmek için, ve daha geniş bir klinik araştırmada mümkündür. Avrupa İlaç Kurumu gelen otizm klinik çalışmalarda tasarımına son taslak talimatlar doğrultusunda 39, Biz tek bir terapi tüm otizm semptomlarını iyileştirmek olmayabilir ve bu küresel fonksiyonel iyileşme dolayısıyla Otizmde etkinlik değerlendirmesinin önemli bir bileşeni olduğunu kabul. bu nedenle, biz de bir sonraki çalışmada ikincil uç noktalar olarak klinisyen beğenilen CGI ve ek tedbirler dahil ettik, Bir faz II, resmi ASD çekirdek semptomların iyileştirilmesinde göbek kordonu kan infüzyon etkinliğini değerlendirmek için tasarlanan, çift-kör, randomize klinik çalışmada.

____________________________

reklâm:

Kök Hücre Ukrayna'da Terapi

____________________________

Sonuç
Biz bir açık etiketli gösterdi, ASD küçük çocuklarda otolog göbek kordonu kanı damardan infüzyon güvenli ve uygulanabilir olduğu faz I denemesi. Biz ilk gözlenen davranışında önemli geliştirmeler açıklanmaktadır 6 ay sonra infüzyon ve en sürekli 12 ay. Daha yüksek başlangıç ​​sözlü olmayan IQ iyileştirme daha yüksek derecede ilişkili olduğu. Biz mümkün olan sonuç ölçütlerini tespit, değiştirmek için duyarlı, ve gelişimsel uygun, ve böylece ASD olan genç çocukların tedavisi için kordon kanı tedavisinin etkinliğini test etmek için, gelecekteki klinik deneylerde kullanılmak için uygundur.

 

 

 

 

stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com

Kök hücre tedavisi