पार्किंसंस रोग में स्टेम सेल थेरेपी के लिए नवीन दृष्टिकोण

 

इस टिप्पणी में हम चर्चा अंतर्राष्ट्रीय स्टेम सेल निगम के (ISCO के) पार्किंसंस रोग के लिए एक स्टेम सेल आधारित उपचार के विकास के लिए दृष्टिकोण (पीडी). में 2016, ISCO पीडी के लिए एक स्टेम सेल आधारित चिकित्सा के लिए दुनिया का पहला नैदानिक ​​अध्ययन का संचालन करने के अनुमोदन प्राप्त किया. ऑस्ट्रेलियाई नियामक एजेंसी चिकित्सीय सामग्री प्रशासन (TGA) और मेलबोर्न स्वास्थ्य के मानव अनुसंधान आचार समिति (hrec) स्वतंत्र रूप से ISCO के व्यापक पूर्व नैदानिक ​​डेटा की समीक्षा की और एक उपन्यास मानव स्वजात के मूल्यांकन के लिए स्वीकृति प्रदान की व्युत्पन्न तंत्रिका स्टेम कोशिका (एनएससी) लाइन, आईएससी-hpNSC, एक पीडी चरण में 1 नैदानिक ​​परीक्षण (ClinicalTrials.gov NCT02452723). यह एक एकल केन्द्र है, खुले लेबल, साथ बढ़ते 12 महीने के अध्ययन खुराक एक 5 साल की अनुवर्ती उद्देश्य और रोगी-सूचना सुरक्षा और प्रभावकारिता अनेक उपाय का मूल्यांकन. का कुल 6 सुरक्षा और प्रभावकारिता डेटा के वर्षों के प्रत्येक रोगी से एकत्र किया जाएगा. बारह प्रतिभागियों की एक खुराक पलटन प्रति चार प्रतिभागियों के साथ इस अध्ययन में भर्ती किया जाता है 30, 50, तथा 70 लाख आईएससी-hpNSC. ग्राफ्ट कॉडेट नाभिक में द्विपक्षीय रखा जाता है, पुटामेन, चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग निर्देशित स्टीरियोटैक्टिक सर्जरी के द्वारा और द्रव्य नाइग्रा. प्रतिभागियों अज्ञातहेतुक पीडी ≤13 वर्ष की अवधि और एकीकृत पीडी रेटिंग स्केल मोटर स्कोर के साथ 30-70 साल पुरानी हैं (भाग III) "बंद" राज्य में ≤49. इस परीक्षण पूरी तरह से रोगियों से कोई आर्थिक भागीदारी के साथ ISCO द्वारा वित्त पोषित है. यह ध्यान देने योग्य ISCO एक संपूर्ण समीक्षा प्रक्रिया से गुजरना पड़ा था और सफलतापूर्वक बहुत व्यापक उत्तर दिया कि लायक है, विस्तृत, और विशिष्ट प्रश्न TGA और HREC से उत्पन्न. विनियामक / नैतिक समीक्षा प्रक्रिया निर्णय लेने के लिए वैज्ञानिक और नैदानिक ​​विशेषज्ञता को लागू करने पर आधारित है, सुनिश्चित करने के लिए है कि उपभोक्ताओं को लाभ दवाओं या उपन्यास के उपचारों के इस्तेमाल से जुड़े किसी भी जोखिम पल्ला झुकना.

सेल प्रकार क्लीनिकल ट्रायल में प्रयुक्त: दलील

टीवह उपलब्ध औषधीय पार्किंसंस रोग में उपचारों (पीडी) nigrostriatal प्रणाली बचाव नहीं करते, डोपामिनर्जिक देने नहीं है (की) विशेष रूप से की जरूरत है मस्तिष्क क्षेत्रों के लिए, महंगाई भत्ते के सामान्य रिहाई की नकल नहीं है, समय के साथ प्रभावकारिता खो, और अक्सर चिंताजनक साइड इफेक्ट द्वारा सीमित हैं, मतिभ्रम और परेशानी अपगति सहित. सेल प्रतिस्थापन उपचार पीडी के उपचार और अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों के लिए एक वादा किया एवेन्यू हैं. पहले अध्ययन मानव भ्रूण के उदर mesencephalic के प्रभावों पर (hfVM) 1990 के दशक के लिए 1980 के अंत में पीडी रोगियों में ऊतक आशाजनक परिणाम सामने आए [1-3]. हालांकि इस दृष्टिकोण कुछ सीमाओं को दर्शाया. उदाहरण के लिए, कई विषयों पर भ्रष्टाचार प्रेरित dyskinesias से ग्रस्त पाए गए (गाइड) [4,5].

भ्रूण प्रत्यारोपण के प्रारंभिक उत्साहजनक रिपोर्ट के बाद, अन्य संभावित रास्ते का पता लगाया गया है. ये इस तरह के मानव भ्रूण स्टेम कोशिकाओं के रूप में मानव pluripotent स्टेम सेल स्रोतों से विभेदित डेरिवेटिव शामिल (hESCs), प्रेरित pluripotent स्टेम सेल (IPSCs), और मानव स्वजात स्टेम सेल (hPSCs). मानव pluripotent स्टेम सेल अनिश्चित काल के लिए पैदा करना और सभी तीन प्रजातियों में अंतर करने की क्षमता है, संभावित फायदे और सीमाओं को उपलब्ध कराने के.

हम आईएससी-hpNSC रोपाई कर रहे हैं, न्यूरल स्टेम कोशिकाओं जो कर रहे हैं (एनएससी) hPSCs से ली गई. hPSCs unfertilized oocytes की रासायनिक सक्रियण से प्राप्त कर रहे [6,7]. स्वजात स्टेम कोशिकाओं से अलग-अलग डेरिवेटिव सुरक्षित और दुनिया भर के कई प्रयोगशालाओं द्वारा विभिन्न रोग मॉडल में प्रभावी होना पाया गया है [8-13]. में 2014 अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (एफडीए) अनुसंधानात्मक नैदानिक ​​इस्तेमाल के लिए ISC-hpNSC प्राप्त करने के लिए इस्तेमाल किया hPSC लाइन को मंजूरी दे दी. hPSCs सेलुलर प्रतिस्थापन के अन्य स्रोतों की तुलना में संभावित लाभ की एक संख्या है. hPSCs hfVM ऊतक या hESCs के साथ जुड़े नैतिक चिंताएं बाईपास क्योंकि कोई भ्रूण या व्यवहार्य भ्रूण उनके व्युत्पत्ति में प्रयोग किया जाता है [6,7].

इस अध्ययन में इस्तेमाल hPSCs एक सहमति दे युवा दाता डिम्बाणुजनकोशिका से प्राप्त किए गए. बड़े दाताओं से IPSCs की व्युत्पत्ति कैंसर पैदा करने म्यूटेशन प्राप्त करने के अतिरिक्त जोखिम हो सकता है [14,15]. एचएलए-मिलान IPSCs जरूरी डीए न्यूरॉन भ्रष्टाचार अस्तित्व में सुधार प्रदान नहीं करते (छवि को देखने के. 8एन-पी में [16]). Parthenogenetically व्युत्पन्न स्टेम कोशिकाओं अन्य लाभ हो सकता है: हाल ही में एक में प्रकाशित एक अध्ययन सेल स्टेम सेल पता चला है कि hPSCs IPSCs से म्यूटेशन कोडिंग नए सिरे से की कम संख्या है [17], tumorigenicity के लिए एक संभावित जोखिम कारक. संपूर्ण, hPSCs तुलनीय चिकित्सीय क्षमता और अन्य pluripotent स्टेम सेल के लिए जोखिम है. इस अध्ययन में हम उसका कारण बताते हम एनएससी पीडी के इलाज के लिए में hPSCs अंतर करने के लिए चुना है.

एनएससी स्वयं के नवीनीकरण multipotent कोशिकाओं है कि न्यूरॉन्स और तंत्रिका तंत्र के glia उत्पन्न कर रहे हैं. एनएससी स्नाइडर द्वारा एक दशक से अधिक पहले पीडी मॉडल के उपचार में प्रभावी होना दिखाया गया, रेडमंड और उनके सहयोगियों [18-22]. तंत्रिका स्टेम / पूर्वपुस्र्ष कोशिकाओं भी कई अन्य प्रयोगशालाओं द्वारा पीडी में जांच की गई है [23-35]. डीए न्यूरॉन्स के विपरीत, आईएससी-hpNSC कार्रवाई के कई तंत्र है, neurotrophic समर्थन सहित, neuroregeneration, और immunomodulation [36]. आईएससी-hpNSC इस तरह के मस्तिष्क व्युत्पन्न neurotrophic कारक के रूप में विभिन्न neurotrophic कारकों का स्राव (BDNF) और neurotrophic कारक glial व्युत्पन्न (GDNF), जो डीए न्यूरॉन्स के अस्तित्व को बढ़ाने के लिए दिखाया गया है [37-40]. आईएससी-hpNSC भी विवो में इन neurotrophic कारकों की एकाग्रता में वृद्धि [39].

आईएससी-hpNSC कुशलता से डीए न्यूरॉन्स कि जारी डोपामाइन में इन विट्रो में अंतर करने के लिए दिखाया गया है, सहज कार्रवाई क्षमता आग, और महंगाई भत्ते मार्करों व्यक्त [41]. साथ में हमारे वैज्ञानिक सहयोगियों के साथ, हम दिखाना है कि आईएससी-hpNSC टीका लगाना और tyrosine hydroxylase में भेद करने में सक्षम है+ (वें+) कृंतक में डीए न्यूरॉन्स और पीडी की गैर-प्राइमेट मॉडल [13,39]. के बीच हालांकि 1% तथा 2% engrafted आईएससी-hpNSC की वें में भेद+ विवो में डीए न्यूरॉन्स, पर्याप्त संख्या मोटर के लक्षणों में सुधार अनुमति देने के लिए प्रत्यारोपित किया जा सकता है. मान लिया जाये कि एक 10% प्रत्यारोपित कोशिकाओं के अस्तित्व, 30-70 दस लाख आईएससी-hpNSC प्राप्त करने वाले रोगियों लगभग 30,000-140,000 grafted वें होता+ महंगाई भत्ते न्यूरॉन्स. शवपरीक्षा मस्तिष्क पीडी रोगियों को जो hfVM ऊतक प्राप्त से विश्लेषण करती है अनुमान लगाया है कि केवल 30,000-100,000 grafted वें+ महंगाई भत्ते न्यूरॉन्स लंबे समय तक रोगसूचक राहत के लिए आवश्यक हैं [42-45].

वसूली स्ट्रिआटल डीए न्यूरॉन तंत्रिका-प्रेरण में मनाया के अधिकांश मेजबान व्युत्पन्न और neuroprotection और neurotrophic समर्थन आईएससी-hpNSC द्वारा प्रदान की वजह से है है, जहां engrafted कोशिकाओं के बहुमत एनएससी कि विकास गिरफ्तारी से गुजरना और मौन हो जाते हैं और एक छोटा सा प्रतिशत glia और न्यूरॉन्स में अलग रूप में रहते [13,39]. आईएससी-hpNSC प्रत्यारोपित जानवरों में से किसी में अनियंत्रित प्रसार के कोई निशान नहीं थे.

engrafted आईएससी-hpNSC के संभावित प्रतिरक्षाजनकता कम हो सकता है. मानव स्वजात व्युत्पन्न एनएससी एचएलए-जी व्यक्त करने और एन.के. सेल की मध्यस्थता हत्या के लिए अद्वितीय प्रतिरोध दिखाने [46]. इसके रिसेप्टर्स एचएलए-जी के बंधन टी और एन के कोशिकाओं के विनाश की ओर जाता है [47]. सामान्य रूप में, बनाम ग्राफ्ट दिशा होस्ट में बेमेल की संख्या में वृद्धि के साथ स्टेम सेल प्रत्यारोपण बढ़ जाती है में भ्रष्टाचार की विफलता. तथापि, ऑटोलॉगस या एचएलए-मिलान प्रत्यारोपण किए गए अवलोकन hfVM ग्राफ्ट के आधार पर सख्ती से आवश्यक नहीं हो सकता, कई ऊतक स्रोतों से प्राप्त, कार्यात्मक इमेजिंग पर पुष्टि की हठ स्थिर एकीकरण और लंबी अवधि के दिखा सकते हैं, साथ ही पोस्टमार्टम के रूप में विश्लेषण करती है-बिना सहवर्ती प्रतिरक्षादमन के उपयोग [5,48].

ग्राफ्ट के दीर्घकालिक अस्तित्व तथ्य यह है कि hfVM कोशिकाओं गर्भावस्था के दौरान प्रतिरक्षा सहिष्णुता के लिए एचएलए-जी को व्यक्त करने के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है [49]. अपरा एचएलए-जी प्रोटीन विदेशी एंटीजन को मातृ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को रोकते हुए semiallogeneic गर्भावस्था की सुविधा [50]. एनएससी आगे ट्यूमर परिगलन कारक-α की अभिव्यक्ति को कम करके neuroinflammation कम कर सकते हैं+ (TNF-एक+) और प्रमुख उतक अनुरूपता जटिल द्वितीय+ (MHC द्वितीय+) सक्रिय भड़काऊ कोशिकाओं, जो कई स्नायविक रोग मॉडल में प्रभावी होना दिखाया गया है [51-54].

एनएससी के लिए कार्रवाई की अन्य संभावित तंत्र अवलोकन है कि मस्तिष्क के ऊतकों की RNAseq विश्लेषण से पता चला है कि गैर-वानरों में आईएससी-hpNSC के प्रत्यारोपण पीडी में downregulated जीन और रास्ते में से अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है शामिल [13]. एक ताजा अध्ययन में यह भी पता चला है कि मानव तंत्रिका पूर्वपुस्र्ष कोशिकाओं α-synuclein oligomers को कम करने और लेवी निकायों माउस मॉडल के साथ एक मनोभ्रंश में संज्ञानात्मक और मोटर घाटे बचाव [55]. α-synuclein एकत्रीकरण के सामान्यीकरण भी 1-मिथाइल-4- फिनाइल-1,2,3,6-tetrahydropyridine में मानव एनएससी प्रत्यारोपण के बाद मनाया गया (MPTP)-lesioned रूप से गैर-प्राइमेट [18].

तंत्रिका अग्रदूत कोशिकाओं के प्रत्यारोपण प्रसार को प्रेरित करता है, न्यूरोजेनेसिस, और मेजबान subventricular क्षेत्र तंत्रिका पूर्ववर्ती की भ्रष्टाचार साइट है कि 6-hydroxydopamine में स्ट्रिआटल वें अभिव्यक्ति और द्रव्य नाइग्रा सेल नंबर वें के महत्वपूर्ण संरक्षण के लिए नेतृत्व करने के लिए पलायन (6-OHDA)-lesioned चूहों [56]. एनएससी ऊतक पुनर्जनन को बढ़ावा देने के अंतर्जात मरम्मत तंत्र का दोहन और वृद्ध चूहों के दिमाग में बेकार डीए न्यूरॉन्स को बचाने के लिए आंतरिक क्षमता [22,57]. neurotrophic समर्थन की संयुक्त कार्रवाई, neuroregeneration, immunomodulation, पीडी जुड़े जीन की डाउनरेगुलेशन, और मेजबान तंत्रिका पूर्ववर्ती की भर्ती व्यवहार वसूली को बढ़ावा देने और स्ट्रिआटल डीए एकाग्रता में वृद्धि, स्ट्रिआटल डीए न्यूरॉन फाइबर इन्नेर्वतिओन, और MPTP-lesioned रूप से गैर-वानरों में आईएससी-hpNSC प्रत्यारोपण के बाद nigral डीए न्यूरॉन संख्या [13].

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