Autologues cordon Infusions de sang sont sans danger et Faisable chez les jeunes enfants atteints de troubles du spectre autistique: Les résultats d'une phase I monocentrique ouvert Label Trial

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Malgré les progrès dans le diagnostic précoce et les thérapies comportementales, des traitements plus efficaces pour les enfants atteints de troubles du spectre autistique (TSA) sont nécessaires. Nous avons supposé que les thérapies cellulaires dérivés du sang de cordon ombilical peuvent avoir un potentiel pour soulager les symptômes des TSA en modulant les processus inflammatoires dans le cerveau. En conséquence, nous avons mené une phase I, essai ouvert pour évaluer la sécurité et la faisabilité d'une perfusion intraveineuse unique de sang de cordon ombilical autologue, ainsi que la sensibilité au changement de plusieurs outils d'évaluation des TSA, pour déterminer les paramètres appropriés pour les futurs essais. Vingt-cinq enfants, âge moyen 4.6 années (gamme de 2,26 à 5,97), avec un diagnostic confirmé de TSA et une unité de sang de cordon ombilical autologue en banque qualifiés, étaient inscrits. Les enfants ont été évalués avec une batterie de tests comportementaux et fonctionnels immédiatement avant la perfusion de sang de cordon (base) et 6 et 12 des mois plus tard.

L'évaluation des effets indésirables à travers la période de 12 mois a indiqué que le traitement était sûr et bien toléré. Des améliorations significatives dans le comportement des enfants ont été observés sur des mesures de rapport des parents des aptitudes à la communication sociale et les symptômes de l'autisme, évaluations cliniques de la sévérité globale des symptômes de l'autisme et le degré d'amélioration, mesures normalisées de vocabulaire expressif, et des mesures de oculométrie objectives de l'attention des enfants aux stimuli sociaux, indiquant que ces mesures peuvent être utiles critères d'évaluation dans les études futures.

stem cell ukrainel'amélioration du comportement ont été observés au cours de la première 6 mois après perfusion et étaient plus chez les enfants atteints de quotients intelligence non verbale de base plus élevés. Ces données serviront de base pour les futures études visant à déterminer l'efficacité de l'ombilical des perfusions de sang de cordon ombilical chez les enfants atteints de TSA. Cellules souches Translational Medicine 2017;6:1332-1339

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Déclaration de signification
Cette étude de phase I démontre qu'il est sûr et faisable pour effectuer des perfusions de sang de cordon ombilical autologues chez les jeunes enfants atteints de troubles du spectre autistique et identifie plusieurs mesures des résultats prometteurs pour une utilisation dans les essais futurs.

introduction
Troubles du spectre autistique (TSA) est un trouble neurologique caractérisée par une déficience en communication sociale et la présence de comportements répétitifs et une gamme restreinte d'activités, avec l'apparition précoce dans la vie. ASD est estimé à affecter environ 1 dans 68 enfants dans le U.S. 1. La majorité des personnes atteintes de TSA ne sont pas en mesure de vivre de façon autonome et nécessitent un soutien continu ou hébergement. En conséquence, le coût de la vie de soutenir une personne atteinte de TSA est estimé à $1.4 million. Le coût est $2.4 millions pour ceux qui ont aussi une déficience intellectuelle 2.

Les approches de traitement pour les TSA comprennent les médicaments, thérapie comportementale, thérapies professionnelles et de la parole, et le soutien éducatif et professionnel spécialisé. intervention comportementale intensive précoce est associée à des résultats substantiellement améliorés 3, mais même avec une telle intervention, de nombreuses personnes atteintes de TSA restent significativement altérée. Tous les traitements médicaux actuellement disponibles, tels que les médicaments psychotropes, sont destinées à améliorer les symptômes de comorbidité associés, tels que l'irritabilité, mais ne traitent pas de base symptômes de l'autisme. À la lumière de cette, il y a un grand besoin non satisfait pour des traitements plus efficaces ciblant les principaux symptômes de TSA.

Les facteurs génétiques et environnementaux contribuent à l'étiologie des TSA 4-6. Bien que la physiopathologie exacte est inconnue, observations ont inclus le fonctionnement synaptique anormale dans les zones du cerveau 7, 8, anomalies de la substance blanche 9, et neuroinflammation 10. Pathogénie de la pathologie immunitaire dans le cerveau des patients atteints de TSA peut être due à la surexpression de réseaux de gènes liés au système immunitaire 11, présence d'anticorps maternels dans les tissus du cerveau du fœtus 12, les niveaux atypiques de cytokines pro-inflammatoires (IL-6, TNF-α) dans le liquide céphalo-rachidien 13, et l'activation microgliale excessive conduisant à des voies de connexion de neurones aberrants 14, 15. En tant que tel, approches thérapeutiques impact sur la modulation immunitaire ou la régulation de la connectivité neuronale sont des cibles logiques pour de nouveaux traitements pour cette population. modèles précliniques ont montré que le sang du cordon ombilical contient des cellules effectrices, par paracrine, modifier la connectivité du cerveau et aussi supprimer l'inflammation 16, 17. Infusions de cellules de sang de cordon autologue ont été révélés sûrs chez les patients atteints de paralysie cérébrale et d'autres lésions cérébrales acquises 18-20. Nous avons supposé que les perfusions de cellules de sang de cordon autologue pourraient jouer un rôle important dans le traitement des TSA et effectué un seul centre, ouvrir marqué, phase I sécurité et essai de faisabilité chez les jeunes participants en pédiatrie. L'étude a porté sur (une) la sécurité d'une perfusion intraveineuse unique de sang de cordon ombilical autologue et (b) la sensibilité au changement et la faisabilité de l'administration de plusieurs outils d'évaluation différents chez les jeunes enfants atteints de TSA.

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Matériaux et méthodes
Conception de l'étude et vue d'ensemble
Cette étude est une phase I, monocentrique, essai ouvert d'une perfusion intraveineuse unique de sang autologue du cordon ombilical dans 25 les enfants atteints de TSA. Tous les enfants ont d'abord été inscrits sur un protocole de dépistage pour obtenir les dossiers médicaux et des informations sur leur unité de sang de cordon mis en banque. Tous les fournisseurs de soins des participants à une entrevue de sélection préétude par téléphone et ont fourni des dossiers médicaux et des vidéos pour examen par l'équipe d'étude pour déterminer l'admissibilité à l'essai. Les enfants ayant un diagnostic confirmé de TSA et une unité de sang de cordon ombilical autologue mis en banque qualifiés étaient admissibles à participer. Le consentement éclairé écrit a été obtenu à la fois le dépistage et les phases de traitement de l'essai. Le procès a été approuvé par le conseil de l'hôpital Duke examen institutionnel et menée sous IND #15949.

Les participants et leurs fournisseurs de soins se sont rendus à l'Université Duke à trois reprises dans le cadre de leur participation à l'étude. Lors de leur visite initiale, ils ont été évalués et ont reçu une seule perfusion de sang de cordon autologue intraveineuse. À 6 et 12 mois après la perfusion, les participants sont revenus pour les évaluations cliniques de suivi. interviews des soignants et des questionnaires supplémentaires ont été recueillies à 3 et 9 mois après la perfusion.

Les participants
Les participants ont entre 2 et 5 ans qui répondaient aux critères pour un diagnostic clinique de TSA basée sur le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, Cinquième édition (DSM-5) 21 étaient admissibles à l'inscription à l'étude. Le diagnostic de TSA DSM-5 a été créé par des cliniciens experts et informé par l'Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS), Deuxième édition 22 et l'entrevue de diagnostic de l'autisme, modifié (ADI-R) 23. critères d'inclusion supplémentaires inclus (une) un quotient intellectuel non verbal (QI) de ≥ 35 sur l'intelligence Stanford-Binet Scales pour la petite enfance, Cinquième édition 24 ou Mullen échelles de l'apprentissage 25, (b) la disponibilité d'une unité de sang de cordon ombilical autologue qualifié, (c) participant est stable sur leurs médicaments actuels pendant au moins 2 mois avant la perfusion, (ré) capacité de se rendre à l'Université Duke trois fois (base et 6 et 12 mois après la ligne de base), et (e) parents anglophones. Les critères d'exclusion (une) une histoire de thérapie cellulaire avant, (b) l'utilisation de l'immunoglobuline intraveineuse ou d'autres médicaments anti-inflammatoires (à l'exception des AINS), (c) connu génétique (par exemple,, X fragile) ou d'autres comorbidités médicaux importants, (ré) dysmorphie physique évidente évocateurs d'un syndrome génétique, (e) un trouble de crise incontrôlée, (F) significativement altérée de la fonction rénale ou hépatique, et (g) anomalies cliniquement significatives de la formule sanguine complète.

Les unités de sang de cordon ombilical
Tous les participants devaient avoir une unité de sang de cordon ombilical autologue à une famille mis en banque ou cordon banque publique de sang. Au cours de dépistage, Les rapports de sang du cordon ombilical des participants potentiels ont été examinés afin qu'ils répondent aux critères de pré-cryoconservation suivants: (une) nombre total de cellules nucléées (TNCC)≥ 1 x 107 / kg, (b) cultures de stérilité qui ont été préformées et négatifs, (c) négatives marqueurs de maladies infectieuses mères testées sur le produit sanguin du donneur maternel ou de la moelle (peu compris l'hépatite B, hépatite C, virus de l'immunodéficience humaine [HIV], virus T-lymphotrope humain [HTLV], et la syphilis), et (ré) échantillon d'essai disponible pour des tests supplémentaires. Si le participant et leur unité de sang de cordon sont susceptibles d'être admissibles, un échantillon de l'unité de sang de cordon a été envoyé à Duke pour les tests de puissance 26. test HLA basse résolution a été réalisée sur le participant et un échantillon de l'unité de sang de cordon pour la confirmation d'identité. Si la viabilité CD45 sur l'échantillon d'essai était >40% et HLA-identité a été confirmée, l'unité de sang de cordon a été cryoconservée livrée dans un chargeur à sec Duke souches de laboratoire de transplantation de cellules, où il a été stocké sous azote liquide jusqu'à ce que le jour de la perfusion.

Procédures
Autologue sang de cordon ombilical perfusion

Le jour de la perfusion, le sang de cordon a été décongelé et lavé dans du dextrane 40 + 5% d'albumine (DE) et placées dans 1.25 ml / kg pour une administration DA 27. unités de sang de cordon décongelés ont été testés pour le dénombrement des TNCC, Cellules CD34 + viables, des unités formant des colonies (CFU), la viabilité des cellules par l'intermédiaire du bleu trypan, et les cultures de stérilité. La perfusion de sang de cordon ombilical autologue a été effectué suivant un balayage d'imagerie par résonance magnétique du cerveau sous sédation (IRM). Intraveineux (IV) l'accès a été obtenu par un anesthésiste pédiatrique. Lorsque l'IRM était complète, les enfants ont été admis à l'hôpital de jour du Centre de santé du duc Enfants, un centre de traitement ambulatoire, pour leur perfusion. Après prémédication avec Benadryl (0.5 mg / kg IV), Solu-Medrol (0.5 mg / kg IV), et, si l'enfant était éveillé et capable de prendre des médicaments par voie orale, Tylenol (10 mg/kg PO), les participants ont reçu soit une partie ou la totalité de leur unité de sang de cordon, ajustés pour fournir 1 à 5 × 107 cellules par kilogramme, par perfusion IV périphérique sur 2 à 30 minutes. Les liquides intraveineux ont été administrés à 1.5 fois l'entretien pour 30 minutes 2 heures après la perfusion de sang de cordon. Les signes vitaux et l'oxymétrie de pouls ont été suivis en continu pendant la perfusion et jusqu'à ce que l'enfant se réveilla de la sédation.

Critères d'évaluation de la sécurité
Les participants ont été observés pendant la perfusion et le suivi des réactions à la perfusion. D'autres effets indésirables (AE) ont été identifiés au moyen d'entrevues téléphoniques avec les parents / tuteurs des participants à 7-10 jours, 3 mois, et 9 mois après perfusion, et en personne à la ligne de base, 6- et visites à la clinique de 12 mois. pour une analyse, termes verbatim AE ont été mis en correspondance avec la terminologie standard défini par les critères communs Terminologie des événements indésirables (CTCAE) version 4.0 et résumé selon la gravité et la relation à l'intervention tel que jugé par l'investigateur.

Les évaluations cliniques
Plusieurs évaluations ont été utilisées pour déterminer à la fois la faisabilité de l'administration et de l'utilité comme critère d'évaluation pour la phase future II et III des essais cliniques. Ceux-ci comprenaient la Vineland Scales-II de comportement adaptatif (VABS-II), Échelle clinique Global Impression (CGI), Trouble envahissant du développement Comportement inventaire (PDDBI), Expressif Test-4 d'un seul mot de vocabulaire en images (EOWPVT-4), Évaluation du comportement des compétences des enfants-sociaux sous-échelle, Liste de contrôle du comportement aberrants, Questionnaire Les expériences sensorielles, Échelle de comportement répétitif, Balances de renseignement (Mullen échelles de l'apprentissage ou Stanford-Binet), Langue Environnement Analyse, Évaluation psychiatrique âge pré-scolaire, Liste de contrôle du comportement aberrants, ATN GI Symptômes Inventaire, et Parenting Stress Index. en outre, trois biomarqueurs objectifs ont été collectés: Suivi des Gaze yeux sociaux Stimuli (EGT), EEG, et IRM du cerveau. EEG et les résultats IRM du cerveau seront présentées séparément. Les résultats des mesures qui ont été choisis a priori comme un critère d'évaluation du comportement primaire (VABS-II Socialisation Score Subscale standard) et que les principaux paramètres comportementaux secondaires (CGI, PDDBI, EOWPVT) et de l'EGT biomarqueur sont inclus dans le présent rapport.

Le comportement adaptatif Vineland Scales-II (VABS-II) 28 est un questionnaire de fournisseur de soins qui est utilisé pour évaluer le comportement d'adaptation des enfants à travers un large éventail de domaines. Le VABS-II est une mesure bien standardisée avec une forte fiabilité et la validité 29-32 ce qui donne un score global composite, ainsi que les scores standard de sous-échelle dans les domaines suivants: Socialisation, la communication, Compétences de la vie quotidienne, et habiletés motrices. VAB-II ont été recueillies auprès principal fournisseur de soins à la ligne de base et 6 et des visites de 12 mois de chaque participant. La Socialisation Subscale Score a été utilisé pour mesurer les améliorations dans les symptômes des TSA de base du comportement social.

L'impression clinique globale (CGI) est une échelle de notation utilisée qui mesure la gravité des symptômes et la réponse au traitement ou changement de comportement entre les points de temps. Deux versions du CGI ont été utilisés: CGI-gravité (CGI-S) et CGI-amélioration (CGI-I). Le CGI-S est une échelle de 7 points indiquant la gravité des symptômes de chaque participant de TSA au moment de l'évaluation, par rapport à l'expérience passée de l'expert avec les participants noteur qui ont le même diagnostic. Sur la base de la durée de vie de noteur expert expérience clinique et toutes les informations disponibles, chaque participant a été jugé 1: pas présent (pas de TSA), 2: symptômes TSA à peine évidente, 3: symptômes bénins TSA, 4: symptômes modérés TSA, 5: symptômes TSA modérément sévères, 6: de graves symptômes de TSA, ou 7: symptômes très graves TSA. Chaque participant a été attribué une cote CGI-S à la ligne de base et 6 et 12 visites par mois. Le CGI-I est une échelle de 7 points indiquant le degré d'amélioration ou l'aggravation des symptômes de TSA par rapport à la ligne de base. Sur la base de toutes les informations disponibles, chaque participant a été jugé 1: très nettement améliorée, 2: Très amélioré, 3: peu améliorée, 4: pas de changement, 5: peu pire, 6: bien pire, ou 7: très bien pire. Chaque participant a été attribué une cote CGI-I aux 6 et visites 12 mois, et chaque référencent degré d'amélioration ou une détérioration par rapport au niveau de référence. Toutes les évaluations CGI-S et CGI-I ont été faites par des cliniciens expérimentés ayant une expertise dans les TSA.

le PDDBI 33 est un questionnaire de fournisseur de soins qui est conçu pour mesurer le comportement social, fonctionnement adaptatif, et le fonctionnement mésadaptés dans les zones habituellement touchées par les TSA. Le PDDBI a été normalisée avec un échantillon de fournisseurs de soins et les enseignants des enfants atteints de TSA d'une gamme de race, ethnique, et milieux socio-économiques 34. Le PDDBI ont été recueillies auprès principal fournisseur de soins de chaque participant à la ligne de base, 6- et des visites de 12 mois, ainsi que à distance à 3 et 9 mois après la ligne de base.

Le EOWPVT-4 35 est une évaluation par des cliniciens qui mesure la capacité d'un individu à correspondre à un mot parlé avec une image d'un objet, action, ou un concept. Le EOWPVT-4 a été administré à chaque enfant à la ligne de base et 6 et visites 12 mois.

Une tâche visant à mesurer l'attention visuelle aux services sociaux par rapport à des stimuli via EGT a été non sociales administré. EGT est une technologie qui permet la quantification des modèles de regard des individus de l'enfance à l'âge adulte. Le matériel EGT 36 utilise des diodes émettrices de lumière infrarouge et des caméras infrarouges pour mesurer reflets cornéens, qui sont utilisés pour calculer la direction du regard de l'oeil. Au cours de la tâche EGT, Les participants ont visionné une vidéo de 4 minutes de stimuli sociaux dynamiques, qui comprend les épisodes d'une actrice ayant présenté des offres pour l'attention conjointe 37. L'utilisation de ces stimuli, Des études antérieures ont montré que les jeunes enfants atteints de TSA ont diminué montrent une attention à la fois à l'ensemble de la scène et le visage de l'actrice lors de demandes d'attention conjointe. Diminution de l'attention à toute la scène a également été corrélée avec la sévérité des symptômes de l'autisme 37. La tâche EGT a été présenté à chaque enfant à la ligne de base, 6- et des visites de 12 mois.

Information sur le nombre d'heures que les enfants ont été impliqués dans le comportement, Langage de la parole, professionnel, et d'autres thérapies comportementales et des services éducatifs l'enfant a reçu a été évalué tous les trois mois de référence à 12 mois après la ligne de base via une entrevue historique d'intervention structuré avec le parent.

Méthodes statistiques
L'analyse repose principalement sur les méthodes descriptives, en commençant par un résumé des caractéristiques de base de la cohorte. Les boîtes à moustaches ont été préparées pour illustrer la répartition des mesures de résultats en continu au fil du temps. La fréquence des mesures de résultats ordinaux à chaque point de temps a été tracée en utilisant des diagrammes à barres. La signification statistique des changements sur les résultats continus et ordinales a été évaluée en utilisant le Wilcoxon test de rang, sauf pour la PDDBI, qui a été modélisé en utilisant un effet fixe spline linéaire avec noeud à 3 mois. Ce modèle a été choisi sur les autres effets longitudinaux fixes et aléatoires modèles en utilisant les critères d'information Akaike. EGT a été analysé à l'aide des équations d'estimation généralisées (GEE) avec lien logit, Structure d'erreur binomiale, et la corrélation de travail échangeable ou non structuré. L'association de l'âge de référence, QI non verbal, et dose de cellules infusé avec changement au fil du temps a été exploré dans chaque analyse par corrélation de Spearman (rs). Il n'y avait pas suffisamment de femelles inscrits pour explorer les modèles de changement de sexe. finalement, nous avons évalué le potentiel de résultats faussement positifs en appliquant le taux de fausse découverte Benjamini-Hochberg (FDR) procédure aux résultats observés pour la ligne de base à 6 mois et 6 à 12 mois périodes de suivi.

Résultats
Les participants
Vingt-cinq participants (21 mâles, 4 femelles), blanc majorité (n = 22, 1 asiatique, 2 race mixte), étaient inscrits à un âge médian de 4.62 années (gamme de 2,26 à 5,97) et la médiane de QI non verbal 65 (gamme 22-123). Le score de comparaison médiane ADOS des participants à l'entrée de l'étude était 8.0 (6-10 plage), et 72% présentaient des symptômes de TSA modérée ou sévère (Table 1). Tous les participants ont rempli les évaluations de base et 6 mois. Trois participants n'ont pas terminé l'évaluation de 12 mois.

Table 1. Les caractéristiques de base des patients et des unités autologues de sang de cordon (n = 25)
Les caractéristiques des patients
Sexe, non. (%)
Femelle 4 (16.0%)
Mâle 21 (84.0%)
Âge, années, médian (gamme) 4.62 (2.26-5,97)
Course, non. (%)
blanc 22 (88%)
Autre 3 (12%)
Origine ethnique, non. (%)
hispanique 2 (8%)
non hispaniques 23 (92%)
ADOS Indice de gravité, médian (gamme) 8 (6-dix)
quotient intellectuel non verbal, médian (gamme) 65 (22-123)
CGI-S, non. (%)
A peine évidente 4 (16.0%)
symptômes modérés TSA 3 (12.0%)
TSA modérément sévère 10 (40.0%)
symptômes graves TSA 8 (32.0%)
caractéristiques du sang de cordon, médian (gamme)
cellules totales infusé, × 108 4.42 (1.53-12,28)
dose cellulaire infuse, × 106 kg / 25.80 (9.97-80,80)
+ Dose Viable CD34 infuse, × 105 kg / 0.3 (0.1-4,2)
UFC dose perfusée, /kg 1,225.50 (85.50-4,620.00)
Les abréviations: ADOS, Autism Diagnostic Observation Schedule; TSA, troubles du spectre autistique; UFC, des unités formant des colonies; CGI-S, Impression clinique globale-gravité; TNCC, nombre total de cellules nucléées.
Infusions de sang de cordon ombilical
ombilical unités de sang de cordon autologue ont été extraites de deux U.S. les banques de sang de cordon familial et une banque publique (n = 1). Tous ont été stockés dans des sacs à double compartiment. Pour atteindre la dose de cellules cibles de 5/1 × 107 TNCC / kg, l'ensemble de l'unité de sang de cordon a été utilisé dans six participants. Dans 19 participants, la 80% compartiment de l'unité de sang de cordon a été décongelé et utilisé pour la perfusion et le reste 20% portion a été maintenue dans l'état cryoconservé et stockée, avec la permission des parents, pour une utilisation future potentielle. Tous les patients ont terminé leur perfusion de sang de cordon. Caractéristiques du produit de sang de cordon décongelé administré au patient sont présentés dans le tableau 1. La médiane TNCC et les doses cellulaires CD34 viables ont été infusé 2.6 × 107 kg / (gamme de 1 à 8 × 107) et 0.3 × 105 kg / (aller 0.1-4.2 × 105), respectivement. La médiane CFU infusé était 1225.5 / kg (gamme de 85,5 à 4620). Bien que les critères de dosage utilisés dans cette étude étaient conformes à nos études précédentes utilisant des unités de sang de cordon privé mis en banque, ces TNCC, CD34, et les valeurs UFC sont plus faibles que notre expérience antérieure 18. En dépit des cultures de stérilité pré-cryoconservation rapportés par la banque négative, une unité a augmenté coagulase staphylocoque négatif à partir d'un échantillon de post-décongélation à Duke.

sécurité
Le critère d'évaluation principal de cette étude de phase ouverte I était la sécurité (figue. 1). Comme indiqué précédemment dans notre étude de sécurité avant la perfusion de sang de cordon autologue chez les enfants souffrant de troubles neurologiques 18, perfusion de sang de cordon autologue a été bien toléré. Il n'y avait pas de graves événements indésirables signalés dans un participant. Un total de 92 Événements indésirables ont été signalés dans 23 participants (figue. 1) avec une médiane de trois événements par participant (gamme: 1-15). Tous les événements ont été classés comme légers (71 événements) ou modérée (21 événements). douze événements (13%) ont été considérés comme liés à la perfusion, avec le plus courant étant une réaction allergique, manifestée par urticartia et / ou la toux survenant sur le jour de la perfusion (5 événements 4 participants; tout doux; 2 nécessitant une dose supplémentaire de IV Benadryl). Les événements indésirables les plus fréquents étaient sans rapport avec l'agitation, changements de la peau, et les infections infantiles typiques, rapporté entre 2 jours et 1 année post-perfusion. Il n'y avait pas d'infections liées à la perfusion ou bactériémies ou graves constatés chez tout patient.

Figure 1
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Fréquence des effets indésirables. Nombre de patients ayant signalé un événement est indiqué entre parenthèses.

 

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Test du comportement
Nous avons également testé la faisabilité de l'administration et de plusieurs résultats décrits mesures habituellement utilisées pour évaluer les résultats comportementaux chez les enfants atteints de TSA. Multiple parent-évalué et des mesures nominale clinicien ont été évalués. Résultats comportementaux en corrélation avec le QI de base, mais pas l'âge ou la dose cellulaire. Les changements de comportement ont également été pas en corrélation avec le nombre d'heures d'interventions comportementales, thérapie orthophonique, ergothérapie ou heures d'éducation de l'enfant a reçu pendant la durée de l'étude. Les mesures choisies, un comportement extrémités primaire et secondaire clé (VABS-II, CGI-S, GCI-I, PDDBI, EOWPBT) et la mesure des marqueurs biologiques EGT, tous ont montré des améliorations et sont décrits ci-dessous.

VAB-II est la mesure-mère rapport qui évalue la socialisation, la communication, et des comportements adaptatifs. Figure 2 montre la distribution des scores standards chez tous les patients (Un panneau) et stratifié par IQ (panneau B) pour le domaine Socialisation VABS-II dans le 24 les participants qui ont terminé les évaluations à trois points de temps. Une augmentation statistiquement significative du score standard a été observée entre les valeurs initiales 6 mois. Ce changement a été stable de 6 à 12 mois. Le changement est positivement corrélé avec le QI non verbal dans la Socialisation (rs = 0,57, 95% CI: 0.20-0,79, p =.004) et le comportement adaptatif (rs = 0,42, 95% CI: 0.01-0,70, p =.04) domaines, mais pas dans le domaine Communication (rs = 0,22, 95% CI: -0,21 à 0.57, p = 0,31).

Figure 2
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Vineland Balances-II de comportement adaptatif (VABS-II) Score Socialisation standard. (UNE): Répartition des Socialisation standard VABS-II Score chez tous les participants au fil du temps. (B): Répartition des VABS-II Socialisation Score stratifié par quotient intellectuel non verbal.

CGI-S et -I sont des mesures utilisées par les cliniciens nominale pour évaluer la gravité et le changement de la gravité des symptômes principaux de TSA au fil du temps. Figure 3 montre la distribution de CGI-S (Un panneau) et CGI-I (panneau B) dans 22 les participants qui étaient pleinement évaluables à tous les points de temps. Dans le CGI-S, au départ, la majorité des participants ont été classés comme modérément grave (43.5%) ou grave (26.1%), et les autres participants avaient des TSA modérées ou à peine Evident symptômes (13.6% chaque). À 6 mois, la proportion des participants présentant des symptômes graves ou modérément graves a diminué (22.7% chaque), avec les autres participants classés comme modéré (31.8%), Doux (13.6%), ou à peine Evident (9.1%). La figure 3B montre la distribution de CGI-I à 6 et 12 mois. L'amélioration mesurée à chacun de ces points de temps est par rapport à la ligne de base. À 6 mois, 9 participants (40.9%) n'a pas exposé tout changement, tandis que 2 (9.1%) ont été minimalement améliorée, 8 (36.4%) ont été beaucoup améliorée et 3 (13.6%) ont été très améliorée (p<.001). CGI-I à 12 mois était similaire (p =.001), bien que 2 participants (13.6%) ont été jugés minimalement Pire que la ligne de base, alors qu'aucun des participants étaient dans cette catégorie à l'évaluation de 6 mois. CGI-I à 12 mois était associé à QI non verbal, mais pas l'âge ou la dose cellulaire infuse (pas montré).

Figure 3
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Échelle mondiale Impression (GCI). (UNE): CGI-gravité au fil du temps. (B): CGI-amélioration par rapport à la ligne de base évaluée à 6 et 12 mois.

Le PDDBI-Autisme T-score composite est une mesure déclarée mère évaluation des symptômes TSA. Le PDDBI a été administré au départ, 3, 6, 9, et 12 mois (Table 2). Le T-score composite autisme a diminué au fil du temps, ce qui suggère une amélioration des symptômes de TSA. La majorité du changement a eu lieu dans l'intervalle entre les valeurs initiales 3 mois, avec une baisse moyenne prévue de 7.52 points (95% CI: -12,38, -2,67; p =.004). Il n'y avait pas de changement significatif 3 à 12 mois (signifier: 0.72, 95% CI: -1,14, 2.57; p = 0,43).

Table 2. Résumé des évaluations comportementales
référence à 6 mois 6 à 12 mois
Mesure des résultats
Non. de

les patients

évalué

Le score changement

médian (Gamme)

La valeur de p
Le score changement

médian (Gamme)

p valeura
VABS Score Socialisation standard 24 2.0 (-8, 30) .016 0 (-19, 9) .602
Score VABS Communication Standard 24 4.5 (-8, 20) .002 0.0 (-13, 13) .459
VABS comportement adaptatif Score Composite standard 24 3 (-3, 24) .007 0 (-12, 8) .687
Score standard VABS moteur 24 0 (-10, 7) .788 0 (-14, 16) .991
Score VABS vie quotidienne standard 24 1 (-9, 34) .457 0 (-16, 16) .999
Score EOWPVT Raw 22 4 (-1, 24) .001 5.5 (-12, 16) .001
PDDBI Autisme Composite T-Scoreb 25 7.52 (-12,38, -2,67) .004 0.72 (-1,14, 2.57) .430
des valeurs de p sont issus du test de rang de Wilcoxon ou modèle spline pour PDD-BI.
b Le BI-PDD ont été recueillies au départ, 3, et 6 mois. Modifier les scores sont prédites moyenne (et 95% Intervalle de confiance) à partir d'un modèle linéaire spline avec noeud à 3 mois.
Les abréviations: EOWPVT, Expressif Test-4 d'un seul mot de vocabulaire en images; VABS, Vineland Balances-II de comportement adaptatif; PDDBI, Trouble envahissant du développement Comportement inventaire.
Le EOWPVT est une évaluation par des cliniciens de la capacité de faire correspondre un mot parlé avec une image. Le score brut EOWPVT amélioré 57% des patients entre la ligne de base et 6 mois et 68% des patients entre 6-12 mois (Table 2). Changement du score brut EOWPVT a été associée au QI non verbal (base de 6 mois: rS = 0,59, 95% CI: 0.23, 0.80, p =.002; 6-12 mois: rS = 0,55, 95% CI: 0.15, 0.78; p =.009), mais pas l'âge ou la dose cellulaire infuse (p>.05 pour les deux).

Eye-Tracking est Gaze un test informatisé où les mouvements oculaires des participants sont suivis par un ordinateur alors que le sujet voit un naturaliste, stimulus social dynamique (actrice faire des offres pour l'engagement) entouré de divers stimuli non sociales sur un moniteur. L'attention a été mesurée vers quatre cibles (Les yeux de l'actrice, bouche, visage, et le haut du corps) et les modèles de GEE séparés ont été adaptés pour chaque cible. Chaque modèle inclus 21 les participants qui ont été mesurés au départ, 6, et 12 mois. Ces modèles ont montré une 20% augmentation des chances de regarder les yeux de l'actrice au fil du temps (OR = 1,20, 95% CI: 1.00, 1.43, p =.048). Il n'y avait aucun changement significatif dans le regard aux trois autres cibles (Table 3). L'examen de la relation entre l'oculométrie et la socialisation VABS-II score standard a révélé qu'un changement de 7 points dans VABS-II socialisation score standard était associée à une 14% augmentation des chances de Contemplant l'actrice (OR = 1,14, 95% CI: 1.07,1.21; p<.001).

Table 3. Résumé des études de suivi des yeux (n = 21)
Odds ratio cible (95% CI)une valeur de p
Les yeux 1.20 (1.00, 1.43) .048
Actrice 1.02 (0.92, 1.12) .716
Bouche 0.93 (0.81, 1.06) .270
Visage 1.02 (0.91, 1.14) .800
a Les rapports de cotes sont estimées en utilisant des équations d'estimation généralisées (un modèle pour chaque cible) et reflètent la tendance moyenne de la cohorte entre des périodes successives de suivi de 6 mois (base de 6 mois, et 6 à 12 mois).
Ajustement pour les tests multiples
Étant donné le grand nombre de tests de comportement dans cette étude, nous avons exploré la possibilité de faux positifs parmi les neuf mesures des résultats du comportement en appliquant la méthode FDR aux première et deuxième périodes de suivi de 6 mois séparément (Table 4). Toutes les mesures de résultats qui ont montré des résultats significatifs au cours de la première 6 mois de suivi demeurent statistiquement significatives après ajustement des valeurs FDR p. Au cours de la période de 6 à 12 mois, le EOWPVT et CGI-I est restée statistiquement significative après l'application de la procédure FDR.

Table 4. Les valeurs de p brutes et corrigées pour les tests de l'hypothèse nulle de Pas de changement au fil du temps dans les résultats comportementaux
référence à 6 mois 6 à 12 mois
Mesure du résultat Valeur brute p Valeur FDR p Valeur brute p Valeur FDR p
Score EOWPVT Raw .0001 .0009 .0011 .0059
CGI-I .0010 .0045 .0013 .0059
Score VABS Communication Standard .0020 .0060 .4590 .8262
PDDBI Autisme Composite T-Note en .0040 .0090 .4300 .8262
VABS comportement adaptatif Composite .0070 .0126 .6870 .8833
VABS Score Socialisation standard .0160 .0240 .6020 .8833
CGI-S .0220 .0283 .3750 .8262
VABS vie quotidienne score standard .4600 .5175 .9999 .9999
VABS Fonction Motor Score standard .7880 .7880 .9907 .9999
des valeurs de p pour l'PDDBI sont pour base de 3 mois et 3 à 12 mois.
Les abréviations: CGI-I / S, Impression clinique globale-amélioration / gravité; EOWPVT, Expressif Test-4 d'un seul mot de vocabulaire en images; FDR, Taux de faux Discovery; PDDBI, Trouble envahissant du développement Comportement inventaire; VABS, Vineland Balances-II de comportement adaptatif.
Discussion
Dans cette phase I étude ouverte, nous avons évalué la sécurité et la faisabilité d'une perfusion intraveineuse unique de sang du cordon ombilical autologue chez les jeunes enfants atteints de TSA. Nous avons également décrit les modifications de diverses mesures de résultats comportementales et fonctionnelles pour déterminer qui serait le mieux adapté pour une utilisation comme critères d'évaluation dans les essais de thérapie cellulaire futures. Les évaluations de la plus indésirables 12 mois après la perfusion a indiqué que la perfusion de sang de cordon était sûr et bien toléré. Tous les événements connexes ont été considérés comme prévu et résolus sans séquelles. Les événements indésirables les plus fréquents étaient sans rapport avec l'agitation, changements de la peau, et les infections infantiles typiques. Agitation, en particulier, n'a pas été un effet secondaire commun dans nos études antérieures de perfusions de sang de cordon autologue chez les enfants avec d'autres conditions neurologiques acquises, et peuvent ainsi être spécifiques aux enfants atteints de TSA. dans cette étude, les participants ont subi une sédation pour une IRM immédiatement avant leur perfusion de sang de cordon. L'augmentation de l'incidence de l'agitation peut donc refléter les défis de la sortie de sédation et ayant une IV et oxymètre de pouls en place pour un enfant ayant un TSA, et en tant que telle peut être liée à leur condition sous-jacente.

Des améliorations significatives dans le comportement ont été trouvés dans un large éventail de mesures de résultats dans cette étude. Ces améliorations inclus dans les mesures déclarées par les parents, y compris le Socialisation VABS-II, la communication, et comportement adaptatif scores et la PDDBI, évaluations clinicien, y compris le CGI-S, CGI-I, et EOWPVT, et des mesures de suivi du regard objectif. La plupart des changements de comportement observés se sont produits au cours de la première 6 mois et ont été soutenus entre 6 et 12 mois après la perfusion. Une conclusion solide est que QI non verbal des enfants était en corrélation avec le changement de la majorité des mesures des résultats, avec un QI plus élevé non verbal étant associée à une plus grande amélioration du comportement.

Il convient de noter, la majorité des participants à cette étude étaient de race blanche, reflétant la situation démographique dans l'U.S. susceptibles d'avoir les ressources et de choisir de la banque dans une banque privée de sang de cordon ombilical de leur bébé. toutefois, comme TSA se produit chez les enfants de toutes origines démographiques, si le traitement de sang de cordon est efficace, alors l'accès serait limité aux familles avec des ressources pour la banque privée, si seules les cellules autologues sont utilisées. En conséquence, notre prochaine étude testera le meilleur donneur disponible (autologue ou allogénique) par rapport au placebo pour jeter les bases d'étendre l'accès à cette thérapie pour tous les enfants touchés, si elle est jugée efficace.

Bien que ces résultats fournissent une promesse pour les travaux futurs avec cordon thérapies dérivés du sang dans les TSA, il est important de souligner les limites de cette étude. Comme une étude non contrôlée, ouverte, il est impossible de déterminer si les changements de comportement observés étaient dus au traitement ou à refléter le cours naturel du développement au cours de la période préscolaire. Une récente étude longitudinale des enfants suédois âgés 1.5 à 3 ans atteints de TSA ont démontré une amélioration moyenne de 3.0 points sur l'échelle VABS Communication et 1.0 point sur l'échelle VABS Socialisation sur une période de 2 ans 38, contre 4.5 des points et 2.0 points, respectivement, sur une période de 6 mois chez les patients traités par le sang cordon dans cette étude. toutefois, variations culturelles potentielles, ainsi que différents calendrier des évaluations, il est difficile de comparer directement ces deux groupes. aditionellement, la petite taille de l'échantillon dans cette étude, il est difficile d'évaluer pleinement les contributions des variables confondantes. Bien que nous n'avons pas trouvé une corrélation entre les changements de comportement et de l'âge, quantité de services d'intervention comportementale ou dose de cellules infusé, la taille limitée de l'échantillon et de l'âge restreint et les plages de dosage peuvent réduire la capacité de détecter de telles associations.

Chaque mesure des résultats décrits ci-dessus a montré la sensibilité au changement, indiquant son utilité potentielle dans des essais plus importants. en outre, attrition en raison de la non-conformité de ces mesures était minime, ce qui suggère que ces mesures sont réalisables avec les enfants atteints de TSA dans cette tranche d'âge. En utilisant les résultats de cette étude comme guide, nous avons sélectionné VAB Socialisation Score standard comme la principale mesure des résultats pour notre prochaine étude avec l'administration par les cliniciens formés pour réduire les effets de l'espérance des parents. Ce score donne une mesure validée des comportements sociaux de base pertinents à l'autisme, a montré une sensibilité au changement sur une période de 6 mois de temps dans l'étude en cours, et est réalisable dans un plus grand essai clinique. Conformément à un projet d'orientations récentes sur la conception des essais cliniques de l'autisme de l'Agence européenne des médicaments 39, nous reconnaissons qu'un seul traitement ne peut pas améliorer les symptômes de l'autisme et que l'amélioration fonctionnelle globale est donc un élément important de l'évaluation de l'efficacité dans l'autisme. Donc, nous avons également inclus le CGI par le praticien de mesures supplémentaires et comme critères d'évaluation secondaires dans notre prochaine étude, une phase II, essai clinique randomisé à double insu visant à évaluer officiellement l'efficacité de la perfusion ombilical de sang de cordon dans l'amélioration des symptômes de base de TSA.

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Conclusion
Nous avons démontré dans une étiquette ouverte, essai de phase I que la perfusion intraveineuse de sang de cordon ombilical autologue chez les jeunes enfants atteints de TSA est sûr et faisable. Nous décrivons des améliorations significatives dans le comportement observé dans le premier 6 mois après la perfusion et soutenue à 12 mois. non verbale plus élevé QI de base a été associée à un plus grand degré d'amélioration. Nous avons identifié les mesures des résultats qui sont réalisables, sensibles aux changements, et au stade de développement approprié, et sont donc appropriés pour une utilisation dans les essais cliniques futurs pour tester l'efficacité du traitement de sang de cordon pour le traitement des jeunes enfants atteints de TSA.

 

 

 

 

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