Las infusiones autólogas de sangre del cordón umbilical son segura y factible en niños pequeños con trastorno del espectro autista: Los resultados de un centro de un solo ensayo de Fase I de etiqueta abierta

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A pesar de los avances en el diagnóstico precoz y terapias de comportamiento, Los tratamientos más eficaces para los niños con trastorno del espectro autista (TEA) Se necesitan. La hipótesis de que las terapias con células derivadas de sangre de cordón umbilical pueden tener potencial en el alivio de los síntomas de ASD mediante la modulación de procesos inflamatorios en el cerebro. En consecuencia, llevamos a cabo una fase I, ensayo abierto para evaluar la seguridad y la viabilidad de una sola infusión intravenosa de sangre del cordón umbilical autólogo, así como la sensibilidad al cambio en varias herramientas de evaluación ASD, para determinar criterios de valoración adecuados para los ensayos futuros. Veinticinco niños, Edad media 4.6 años (rango de 2,26 a 5,97), con un diagnóstico confirmado de TEA y una unidad de sangre de cordón umbilical cualificado peraltada autólogo, se inscribieron. Los niños fueron evaluados con una batería de pruebas de comportamiento y funcionales inmediatamente antes de la infusión de sangre del cordón umbilical (base) y 6 y 12 meses después.

Evaluación de los eventos adversos en todo el período de 12 meses indicó que el tratamiento fue seguro y bien tolerado. Se observaron mejoras significativas en el comportamiento de los niños sobre las medidas padres e informe de las habilidades sociales de comunicación y los síntomas del autismo, calificaciones clínico de severidad del autismo general de los síntomas y el grado de mejora, medidas estandarizadas de vocabulario expresivo, y las medidas objetivas de seguimiento ocular de atención de los niños a los estímulos sociales, lo que indica que estas medidas pueden ser útiles los puntos finales en los estudios futuros.

stem cell ukraineSe observaron mejoras de comportamiento durante la primera 6 meses después de la infusión y fueron mayores en los niños con coeficientes de inteligencia no verbales mayor base de referencia. Estos datos servirán como base para futuros estudios para determinar la eficacia de las infusiones de sangre de cordón umbilical en niños con TEA. Células madre Translational Medicine 2017;6:1332-1339

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Declaración importancia
Este estudio de fase I demuestra que es seguro y factible para realizar infusiones de sangre de cordón umbilical autólogas en niños pequeños con trastorno del espectro autista e identifica varias medidas de resultados prometedores para su uso en ensayos futuros.

Introducción
Desorden del espectro autista (TEA) es un trastorno del desarrollo neurológico caracterizado por alteraciones en la comunicación social y la presencia de comportamientos repetitivos y una gama restringida de actividades, con inicio temprano en la vida. ASD se estima que afecta aproximadamente 1 en 68 niños en la U.S. 1. La mayoría de las personas con TEA no son capaces de vivir de forma independiente y requieren el apoyo o el alojamiento de toda la vida. En consecuencia, el costo de por vida de soportar un individuo con ASD se estima que es $1.4 millón. El precio es $2.4 millones de dólares para aquellos que también tienen una discapacidad intelectual 2.

Los enfoques de tratamiento para TEA incluyen la medicación, terapia de comportamiento, terapias ocupacionales y del habla, y el apoyo educativo y profesional especializada. intervención conductual intensiva temprana se asocia con resultados sustancialmente mejorados 3, pero incluso con este tipo de intervención, muchos individuos con TEA siguen siendo significativamente alterada. Todos los tratamientos médicos disponibles en la actualidad, tales como medicamentos psicotrópicos, están destinadas a mejorar los síntomas concomitantes asociados, tales como irritabilidad, pero no abordan los síntomas del autismo centrales. A la luz de esta, hay una gran necesidad no satisfecha de tratamientos más eficaces dirigidas a los síntomas centrales de los TEA.

Tanto los factores genéticos y ambientales que contribuyen a la etiología de los TEA 4-6. Aunque la fisiopatología exacta es desconocida, observaciones han incluido el funcionamiento sináptico anormal en áreas del cerebro 7, 8, anomalías de la materia blanca 9, y la neuroinflamación 10. Patogénesis de la patología inmune en el cerebro de pacientes con TEA puede ser debido a la sobreexpresión de las redes de genes relacionados con la inmunidad 11, presencia de anticuerpos maternos en el tejido cerebral fetal 12, niveles atípicas de citoquinas proinflamatorias (IL-6, TNF-α) en el fluido espinal cerebral 13, y la activación microglial excesiva que conduce a vías de conectividad neuronales aberrantes 14, 15. Como tal, enfoques terapéuticos que afectan a la modulación o regulación de la conectividad neuronal inmune son objetivos lógicos para nuevos tratamientos para esta población. Los modelos preclínicos han demostrado que la sangre del cordón umbilical contiene células efectoras que, a través de señalización paracrina, alterar la conectividad cerebral y también suprimir la inflamación 16, 17. Las infusiones de células de sangre de cordón autóloga se han demostrado ser segura en pacientes con parálisis cerebral y otras lesiones cerebrales adquiridas 18-20. La hipótesis de que las infusiones de células de sangre de cordón autóloga podrían desempeñar un papel importante en el tratamiento de los TEA y se realizó un solo centro, abrir marcado, la seguridad de fase I y la prueba de viabilidad en los participantes pediátricos jóvenes. El estudio se centró en (un) la seguridad de una sola infusión intravenosa de sangre del cordón umbilical autólogo y (segundo) la sensibilidad al cambio y la viabilidad de la administración de varias herramientas de evaluación diferentes en los niños pequeños con TEA.

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Materiales y métodos
Diseño del estudio y visión general
Este estudio fue un estudio fase I, De un solo centro, Ensayo abierto de una sola infusión intravenosa de sangre del cordón umbilical autólogo en 25 los niños con TEA. Todos los niños se inscribieron inicialmente en un protocolo de cribado para obtener los registros médicos e información acerca de su unidad de sangre de cordón umbilical en bancos. cuidadores de todos los participantes completaron una entrevista de selección previo al estudio por teléfono y siempre registros médicos y videos para su revisión por el equipo de estudio para determinar la elegibilidad para el juicio. Los niños con un diagnóstico confirmado de TEA y una unidad de sangre de cordón umbilical cualificado peraltada autólogo fueron elegibles para participar. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito, tanto para la detección y tratamiento de las fases de la prueba. El ensayo fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional Hospital de Duke y llevó a cabo bajo IND #15949.

Los participantes y sus cuidadores viajó a la Universidad de Duke en tres ocasiones como parte de su participación en el estudio. En su visita basal, fueron evaluados y recibieron una sola infusión de sangre de cordón autóloga intravenosa. A 6 y 12 meses después de la infusión, participantes regresaron para las evaluaciones de seguimiento clínico. entrevistas y cuestionarios cuidador adicionales se recogieron a 3 y 9 meses después de la infusión.

Participantes
Los participantes entre 2 y 5 años de edad que cumplían los criterios para un diagnóstico clínico de TEA basado en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, Quinta edición (DSM-5) 21 fueron elegibles para la inclusión en el estudio. El diagnóstico del DSM-5 de TEA fue establecido por expertos clínicos e informado por el Programa de Observación Diagnóstica del Autismo (ADOLESCENTES), Segunda edicion 22 y la Entrevista Diagnóstica del Autismo, Revisado (ADI-R) 23. Los criterios adicionales de inclusión incluyeron (un) un coeficiente de inteligencia no verbal (IQ) de ≥ 35 sobre la Inteligencia Stanford-Binet Escalas para la primera infancia, Quinta edición 24 o Mullen escalas de Aprendizaje Temprano 25, (segundo) disponibilidad de una unidad de sangre de cordón umbilical autóloga cualificado, (do) participante se mantuvo estable en sus medicamentos actuales por lo menos 2 meses anteriores a la infusión, (re) capacidad de viajar a la Universidad de Duke tres veces (línea de base y 6 y 12 meses después del inicio del estudio), y (mi) padres eran de habla Inglés. Los criterios de exclusión incluyeron (un) una historia de la terapia celular antes, (segundo) uso de inmunoglobulina intravenosa u otros medicamentos anti-inflamatorios (con la excepción de los AINE), (do) genética conocida (por ejemplo, X frágil) u otra comorbilidad médica significativa, (re) dismorfología físico obvio sugerente de un síndrome genético, (mi) un trastorno convulsivo incontrolada, (F) significativamente deterioro de la función renal o hepática, y (gramo) anormalidades clínicamente significativas en la cuenta de sangre completa.

Las unidades de sangre de cordón umbilical
Todos los participantes tenían que tener una unidad de sangre de cordón umbilical autóloga disponible en bancos en un banco de sangre de cordón umbilical público o la familia. durante el cribado, Se revisaron los informes de sangre de cordón potenciales participantes para garantizar que cumplían los siguientes criterios previamente criopreservación: (un) recuento total de células nucleadas (TNCC)≥ 1 × 107 / kg, (segundo) culturas de esterilidad que fueron preformados y negativos, (do) marcadores de enfermedades infecciosas maternas negativas analizadas en el donante o el cable de producto de la sangre materna (incluyendo mínimamente hepatitis B, hepatitis C, virus de inmunodeficiencia humana [VIH], T-linfotrópico humano de virus [HTLV], y la sífilis), y (re) muestra de prueba disponible para pruebas adicionales. Si el participante y su unidad de sangre de cordón eran propensos a ser elegible, una muestra de la unidad de sangre de cordón fue enviado a Duke para las pruebas de potencia 26. las pruebas de HLA de baja resolución se realizó en tanto el participante como una muestra de la unidad de sangre del cordón umbilical para confirmación de identidad. Si CD45 viabilidad de la muestra de ensayo era >40% y HLA-identidad se confirmó, la unidad de sangre de cordón criopreservados fue enviado en un expedidor seco para Stem Laboratory Cell Transplant Duke, donde se almacenó en nitrógeno líquido hasta el día de la infusión.

procedimientos
Autólogo Umbilical Cord Blood Infusion

En el día de la infusión, la sangre del cordón se descongeló y se lavó en dextrano 40 + 5% de albúmina (DE) y se coloca en 1.25 ml / kg DA para la administración 27. unidades de sangre de cordón descongeladas se ensayaron para la enumeración de TNCC, CD34 + viables células, unidades formadoras de colonias (UFC), la viabilidad celular a través de azul de tripano, y culturas de esterilidad. La infusión de sangre de cordón umbilical autólogo se realizó siguiendo una exploración de imágenes de resonancia magnética del cerebro sedado (RM). Intravenoso (IV) el acceso se obtiene por un anestesiólogo pediátrico. Cuando la RM fue completa, los niños fueron ingresados ​​en el Hospital de Día Centro de Salud Infantil de Duke, un centro de tratamiento ambulatorio, para su infusión. Después de la premedicación con Benadryl (0.5 mg / kg IV), Solu-Medrol (0.5 mg / kg IV), y, si el niño estaba despierto y capaz de tomar medicamentos orales, Tylenol (10 mg / kg PO), participantes recibieron o bien una parte de o de su unidad de sangre entera cordón, ajustado para generar 1-5 x 107 células por kilogramo, a través de infusión IV periférico sobre 2 a 30 minutos. Los líquidos intravenosos se administraron a 1.5 el mantenimiento de los tiempos 30 minutos para 2 horas después de la infusión de sangre de cordón. Los signos vitales y oximetría de pulso se monitorizaron continuamente durante la infusión y hasta que el niño se despertó de sedación.

Criterios de evaluación de la seguridad
Los participantes fueron observados durante la infusión y monitoreados por reacciones a la infusión. eventos adversos adicionales (AE) fueron identificados a través de entrevistas telefónicas con los participantes padre / tutor en 7-10 días, 3 meses, y 9 meses después de la infusión, y en persona en la línea de base, 6- y visitas a la clínica 12 meses. Para analizar, términos literales AE fueron asignadas en la terminología estándar definido por los criterios de terminología común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 4.0 y se resumen según la gravedad y relación con la intervención, a juzgar por el investigador.

Las evaluaciones clínicas
Se utilizaron múltiples evaluaciones para determinar tanto la viabilidad de la administración y la utilidad como criterio de valoración para el futuro de fase II y III de ensayos clínicos. Estos incluyen la Vineland Adaptive Behavior Scales-II (VABS-II), Escala de Impresión Clínica Global (CGI), Generalizado del desarrollo Inventario de Comportamiento Trastorno (PDDBI), Expresivo con una Sola Palabra Picture Vocabulary Test-4 (EOWPVT-4), Evaluación del comportamiento de los niños habilidades sociales-subescala, Lista de verificación de conducta aberrante, Las experiencias sensoriales Cuestionario, Escala de Comportamiento repetitivo, Escalas de inteligencia (Escalas Mullen de Aprendizaje Temprano o Stanford-Binet), Análisis de entorno de idioma, Evaluación Psiquiátrica pre-escolar, Lista de verificación de conducta aberrante, ATN síntomas gastrointestinales Inventario, y el Índice de Estrés de los Padres. en adición, Se recogieron tres biomarcadores objetivos: Ojo seguimiento de la mirada de los estímulos sociales (EGT), EEG, y la RM cerebral. los hallazgos del EEG y RM cerebral se presentan por separado. Los resultados de las medidas que fueron elegidos a priori como un criterio de valoración primario del comportamiento (Puntuación VABS-II socialización, subescala Estándar) y criterios de valoración secundarios de comportamiento como clave (CGI, PDDBI, EOWPVT) y del biomarcador EGT están incluidos en este informe.

El Comportamiento Adaptativo Vineland Scales-II (VABS-II) 28 es un cuestionario médico que se utiliza para evaluar el comportamiento de adaptación de los niños a través de una amplia gama de dominios. El VABS-II es una medida bien estandarizada con un fuerte fiabilidad y validez 29-32 que produce una puntuación compuesta en general, así como puntuaciones estándar subescala en los siguientes dominios: Socialización, Comunicación, Habilidades de vida diaria, y la motricidad. El VABS-II se recogió de cuidador de cada participante principal en la línea de base y 6- y visitas de 12 meses. La puntuación de socialización subescala se utilizó para medir las mejoras en el síntoma central ASD de la conducta social.

La impresión clínica global (CGI) es una escala de calificación de uso común que mide la gravedad de los síntomas y la respuesta al tratamiento o el cambio de comportamiento entre los puntos de tiempo. Se utilizaron dos versiones de la CGI: CGI-Gravedad (CGI-S) y CGI-Mejora (CGI-I). El CGI-S es una escala de 7 puntos que indica la gravedad de los síntomas de cada participante de ASD en el momento de evaluación, en relación con la experiencia pasada del evaluador experto con los participantes que tienen el mismo diagnóstico. Basado en la experiencia clínica de la vida del evaluador experto y toda la información disponible, cada participante fue calificado como 1: no presente (sin TEA), 2: síntomas de ASD apenas evidente, 3: síntomas leves ASD, 4: síntomas moderados ASD, 5: síntomas moderadamente graves ASD, 6: síntomas graves ASD, o 7: síntomas muy severos ASD. A cada participante se le asigna una calificación de CGI-S en la línea de base y 6 y 12 visitas mensuales. El CGI-I es una escala de 7 puntos que indica el grado de mejora o empeoramiento de los síntomas de TEA con respecto a la línea de base. En base a toda la información disponible, cada participante fue calificado como 1: muy mejorados, 2: mucho mejor, 3: mínimamente mejorado, 4: ningún cambio, 5: mínimamente peor, 6: mucho peor, o 7: mucho peor. A cada participante se le asigna una calificación de CGI-I en las visitas de 6 y 12 meses, y cada referencia al grado de mejora o empeoramiento respecto al valor basal. Todas las puntuaciones CGI-S y CGI-I fueron hechas por los médicos altamente experimentados con experiencia en TEA.

el PDDBI 33 es un cuestionario cuidador que está diseñado para medir el comportamiento social, el funcionamiento adaptativo, y el funcionamiento de mala adaptación en las zonas típicamente afectada por ASD. El PDDBI se estandarizó con una muestra de cuidadores y maestros de niños con TEA a partir de una variedad de razas, étnico, y niveles socioeconómicos 34. El PDDBI se recogió de cuidador principal de cada participante en la línea de base, 6visitas y 12 meses -, así como de forma remota a 3 y 9 meses después del inicio del estudio.

El EOWPVT-4 35 es una evaluación médico-administrado que mide la capacidad de un individuo para que coincida con una palabra hablada con una imagen de un objeto, acción, o concepto. El EOWPVT-4 se administró a cada niño en la línea de base y las visitas de 6 y 12 meses.

Se administró una tarea diseñada para medir la atención visual a lo social frente a estímulos no sociales a través de EGT. EGT es una tecnología que permite la cuantificación de los patrones de la mirada de los individuos desde la infancia hasta la edad adulta. El hardware EGT 36 usos infrarrojos diodos emisores de luz y cámaras de infrarrojos para medir los reflejos corneales, que se utilizan para calcular dirección de la mirada del ojo. Durante la tarea de EGT, los participantes vieron un video de 4 minutos de estímulos social dinámica, que incluye episodios de una actriz presentar las ofertas para la atención conjunta 37. El uso de estos estímulos, Estudios previos han encontrado que los niños pequeños con TEA muestran una disminución en la atención tanto a la totalidad de la escena y de la cara de la actriz en las ofertas para la atención conjunta. Disminución de la atención a toda la escena también se correlaciona con la severidad de los síntomas del autismo 37. La tarea EGT se presentó a cada niño en la línea de base, 6visitas y 12 meses -.

Información sobre el número de horas que los niños estaban involucrados en la conducta, habla y del lenguaje, ocupacional, y otras terapias conductuales y servicios educativos que el niño recibió fue evaluada cada tres meses desde el inicio hasta 12 meses después de la línea de base a través de una entrevista estructurada Intervención historia con el padre.

Métodos de estadística
El análisis se basó principalmente en métodos descriptivos, comenzando con un resumen de las características basales de la cohorte. Los diagramas de caja estaban preparados para ilustrar la distribución de las medidas de resultado continuas con el tiempo. La frecuencia de las medidas de resultado ordinales en cada punto de tiempo se trazó utilizando gráficos de barras. La significación estadística de los cambios en los resultados continuos y ordinales se evaluó mediante la prueba de Wilcoxon con excepción de la PDDBI, que fue modelada usando un spline lineal de efectos fijos con el nudo en 3 meses. Este modelo fue elegido sobre otros modelos de efectos fijos y aleatorios longitudinales utilizando los Criterios de Información de Akaike. EGT se analizó utilizando las ecuaciones de estimación generalizadas (CARAMBA) con enlace logit, estructura de error binomial, y la correlación de trabajo intercambiable o no estructurada. La asociación de la edad de línea de base, CI no verbal, y la dosis de células infundido con cambio con el tiempo se exploró en cada análisis usando correlación de Spearman (rs). No había suficientes mujeres inscritas para explorar patrones de cambio por sexo. Finalmente, se evaluó la posibilidad de resultados falsos positivos mediante la aplicación de la Tasa de Falso Descubrimiento Benjamini-Hochberg (FDR) procedimiento a los resultados observados para la línea de base a los 6 meses y los períodos de seguimiento de 6 a 12 meses.

resultados
Participantes
Veinticinco participantes (21 machos, 4 las hembras), mayoría blanca (n = 22, 1 asiático, 2 raza mixta), se inscribieron con una mediana de edad de 4.62 años (rango de 2,26 a 5,97) y el coeficiente intelectual no verbal mediana de 65 (rango 22-123). La puntuación de comparación de medias ADOS de los participantes al inicio del estudio era 8.0 (rango 6-10), y 72% tenido síntomas moderadamente grave o grave ASD (Mesa 1). Todos los participantes completaron las evaluaciones de base y 6 meses. Tres participantes no completaron la evaluación de 12 meses.

Mesa 1. Las características basales de los pacientes y las unidades de sangre de cordón autólogas (n = 25)
características de los pacientes
Sexo, no. (%)
Hembra 4 (16.0%)
Masculino 21 (84.0%)
Años, años, mediana (distancia) 4.62 (2.26-5.97)
Carrera, no. (%)
Blanco 22 (88%)
Otro 3 (12%)
etnicidad, no. (%)
Hispano 2 (8%)
no Hispano 23 (92%)
ADOS Severity Score, mediana (distancia) 8 (6-10)
coeficiente de inteligencia no verbal, mediana (distancia) 65 (22-123)
CGI-S, no. (%)
Apenas evidente 4 (16.0%)
ASD síntomas moderados 3 (12.0%)
ASD moderadamente grave 10 (40.0%)
ASD síntomas graves 8 (32.0%)
características de sangre de cordón, mediana (distancia)
células totales infusa, × 108 4.42 (1.53-12.28)
dosis de células infusa, X 106 / kg 25.80 (9.97-80.80)
CD34 + viables dosis infusa, X 105 / kg 0.3 (0.1-4.2)
UFC dosis infundida, /kg 1,225.50 (85.50-4,620.00)
abreviaturas: ADOLESCENTES, Programa de Observación Diagnóstica del Autismo; TEA, desorden del espectro autista; UFC, unidades formadoras de colonias; CGI-S, Impresión Clínica Global de Severidad; TNCC, recuento total de células nucleadas.
Infusiones sangre del cordón umbilical
unidades de sangre de cordón umbilical autólogas fueron recuperados de dos U.S. espinal familia bancos de sangre y un banco público (n = 1). Todo se almacenaron en bolsas de dos compartimentos. Para lograr la dosis de células diana de 1-5 x 107 TNCC / kg, toda la unidad de sangre del cordón umbilical se utilizó en seis participantes. En 19 Participantes, el 80% compartimento de la unidad de sangre de cordón se descongeló y se utilizó para la infusión y el restante 20% porción se mantiene en el estado crioconservado y se almacena, con la autorización de los padres, para un posible uso futuro. Todos los pacientes completaron su infusión de sangre del cordón umbilical. Características del producto de sangre de cordón descongelado administrada al paciente se muestran en la Tabla 1. La mediana de dosis de células CD34 TNCC y viables fueron infundidos 2.6 X 107 / kg (gama 1-8 × 107) y 0.3 X 105 / kg (variar 0.1-4.2 × 105), respectivamente. Las UFC mediana infundido fue 1225.5 / kg (rango de 85,5 a 4.620). Aunque los criterios de dosificación utilizados en este estudio fueron consistentes con nuestros estudios anteriores que utilizan unidades de sangre de cordón umbilical en bancos privados, éstos TNCC, CD34, y valores de UFC son más bajos que nuestra experiencia previa 18. A pesar de las culturas de esterilidad pre-crioconservación negativos reportados por el banco, una unidad creció el estafilococo coagulasa negativo de una muestra después de la descongelación en Duke.

La seguridad
La variable principal de este ensayo de fase I de etiqueta abierta fue la seguridad (Higo. 1). Como se informó anteriormente en nuestro estudio de seguridad antes de la infusión de sangre de cordón autóloga en niños con trastornos neurológicos 18, infusión de sangre de cordón autóloga fue bien tolerado. No hubo acontecimientos adversos graves en cualquier participante. Un total de 92 Adversos fueron reportados en 23 Participantes (Higo. 1) con una mediana de tres eventos por cada participante (distancia: 1-15). Todos los eventos se clasificaron como leves (71 eventos) o moderada (21 eventos). doce eventos (13%) fueron consideradas relacionadas con la infusión, con la reacción alérgica siendo las más comunes, manifiesta por urticartia y / o la tos que ocurre en el día de la infusión (5 eventos en 4 Participantes; todos leve; 2 que requiere una dosis adicional de IV Benadryl). Los AA no relacionados más comunes fueron agitación, cambios en la piel, e infecciones típicas de la infancia, reportada entre 2 días y 1 años después de la infusión. No hubo infecciones relacionadas con la infusión o infecciones del torrente sanguíneo o graves observadas en cualquier paciente.

Figura 1
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Frecuencia de eventos adversos. Número de pacientes que informaron un evento aparece en paréntesis.

 

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Las pruebas de comportamiento
También hemos probado la viabilidad de la administración y se describieron los resultados de varias medidas típicamente utilizados para evaluar los resultados del comportamiento en niños con TEA. Múltiple de padres y clasificación y se evaluaron las medidas valorados por el médico. los resultados del comportamiento correlacionado con el CI línea de base, pero no la edad o la dosis de células. Los cambios en el comportamiento también no se correlacionaron con el número de horas de intervenciones conductuales, La terapia del habla y lenguaje, terapia ocupacional o educativos horas que el niño recibió durante el mandato del estudio. Las medidas elegidas, un criterios de valoración del comportamiento primaria y secundaria claves (VABS-II, CGI-S, GCI-I, PDDBI, EOWPBT) y la medida EGT biomarcador, todos demostraron mejoras y se describen a continuación.

El VABS-II es medida entre padres e informe que evalúa la socialización, comunicación, y comportamientos adaptativos. Figura 2 muestra la distribución de puntuaciones estándar en todos los pacientes (Panel A) y estratificada por IQ (Panel B) para el dominio VABS-II socialización en el 24 participantes que completaron las evaluaciones en los tres puntos temporales. Un aumento estadísticamente significativo en la puntuación estándar fue observada desde el inicio hasta 6 meses. Este cambio era estable a partir de 6 a 12 meses. El cambio se correlacionó positivamente con el CI no verbal en la socialización (rs = 0,57, 95% CI: 0.20-0.79, p =.004) y la conducta adaptativa (rs = 0,42, 95% CI: 0.01-0.70, p =.04) dominios, pero no en el dominio Comunicación (rs = 0,22, 95% CI: -0.21 a 0.57, p = 0,31).

Figura 2
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Vineland Adaptive Behavior Scales-II (VABS-II) Puntuación socialización Estándar. (UN): Distribución de VABS-II socialización Resultado oficial en todos los participantes a través del tiempo. (segundo): Distribución de VABS-II socialización puntaje estratificó por cociente de inteligencia no verbal.

El CGI-S y -I se utilizan medidas valorados por el médico para evaluar la gravedad y cambio en la gravedad de los síntomas principales de la ASD a través del tiempo. Figura 3 muestra la distribución de CGI-S (Panel A) y CGI-I (Panel B) en 22 los participantes que eran totalmente evaluable en todos los puntos. En el CGI-S, en la línea de base, la mayoría de los participantes fueron clasificados como moderadamente grave (43.5%) o grave (26.1%), y el resto de participantes tenían síntomas moderados o apenas evidentes ASD (13.6% cada). A 6 meses, la proporción de participantes con síntomas moderadamente grave y grave redujo (22.7% cada), con los participantes restantes clasifican como moderada (31.8%), Templado (13.6%), o apenas Evidente (9.1%). La Figura 3B muestra la distribución de CGI-I en 6 y 12 meses. La mejora medido en cada uno de estos puntos de tiempo es respecto al valor basal. A 6 meses, 9 Participantes (40.9%) No había exhibido ningún cambio, mientras 2 (9.1%) se han mejorado mínimamente, 8 (36.4%) se ha mejorado mucho y 3 (13.6%) fueron muy mejorados (pag<.001). El CGI-I en 12 meses fue similar (p =.001), a pesar de que 2 Participantes (13.6%) fueron calificados como mínimamente Peor que la línea de base, mientras que no eran participantes en esta categoría a la evaluación de 6 meses. El CGI-I en 12 meses se asoció con el CI no verbal, pero no la edad o la dosis de células infusa (no mostrada).

Figura 3
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Global Impression Scale (GCI). (UN): CGI-Gravedad con el tiempo. (segundo): CGI-Mejoras sobre la línea base tal como se evaluó en 6 y 12 meses.

El PDDBI-Autismo Compuesto T-Score es una medida informada por los padres evaluar los síntomas de TEA. El PDDBI se administró al inicio del estudio, 3, 6, 9, y 12 meses (Mesa 2). El autismo Compuesto T-Score disminuyó con el tiempo, lo que sugiere una mejora en los síntomas de TEA. La mayoría de los cambios se produjo en el intervalo desde el inicio hasta 3 meses, con una disminución media prevista de 7.52 puntos (95% CI: -12.38, -2.67; p =.004). No hubo ningún cambio significativo desde 3 a 12 meses (media: 0.72, 95% CI: -1.14, 2.57; p = 0,43).

Mesa 2. Resumen de las evaluaciones de comportamiento
El nivel de referencia 6 meses 6 a 12 meses
Medida de resultado
No. de

pacientes

evaluado

cambio en la puntuación

mediana (Distancia)

valor de p
cambio en la puntuación

mediana (Distancia)

p valuee
Puntuación VABS socialización Estándar 24 2.0 (-8, 30) .016 0 (-19, 9) .602
Puntuación VABS Norma de Comunicación 24 4.5 (-8, 20) .002 0.0 (-13, 13) .459
Comportamiento Adaptativo VABS puntuación estándar Compuesto 24 3 (-3, 24) .007 0 (-12, 8) .687
Puntuación VABS motor Estándar 24 0 (-10, 7) .788 0 (-14, 16) .991
Puntuación VABS Vida Diaria Estándar 24 1 (-9, 34) .457 0 (-16, 16) .999
Puntuación EOWPVT Raw 22 4 (-1, 24) .001 5.5 (-12, 16) .001
PDDBI autismo Compuesto T-Scoreb 25 7.52 (-12.38, -2.67) .004 0.72 (-1.14, 2.57) .430
unos valores de p son de la prueba de rangos con signo de Wilcoxon o modelo spline para PDD-BI.
b El PDD-BI se recogió al inicio del estudio, 3, y 6 meses. Las puntuaciones de cambio son la media prevista (y 95% intervalo de confianza) de un modelo spline lineal con nudo en 3 meses.
abreviaturas: EOWPVT, Expresivo con una Sola Palabra Picture Vocabulary Test-4; VABS, Vineland Adaptive Behavior Scales-II; PDDBI, Generalizado del desarrollo Inventario de Comportamiento Trastorno.
El EOWPVT es una evaluación clínico-administrada de la capacidad para que coincida con una palabra hablada con una imagen. El EOWPVT puntaje bruto mejoró en 57% de los pacientes entre la línea base y 6 meses y en 68% de los pacientes entre 6-12 meses (Mesa 2). Cambio en la puntuación bruta EOWPVT se asoció con el CI no verbal (el inicio hasta 6 meses: rS = 0,59, 95% CI: 0.23, 0.80, p =.002; 6-12 meses: rS = 0,55, 95% CI: 0.15, 0.78; p =.009), pero no la edad o la dosis de células infusa (pag>.05 para ambos).

Eye-Tracking Gaze es un examen computarizado donde los movimientos de los ojos de los participantes son seguidos por un ordenador mientras el sujeto ve un naturalista, estímulo social dinámica (actriz hacer ofertas para el compromiso) rodeado por diversos estímulos no sociales en un monitor. La atención se midió hacia cuatro objetivos (Los ojos de la actriz, boca, cara, y parte superior del cuerpo) y modelos GEE separadas eran aptos para cada objetivo. Cada modelo incluye 21 participantes que fueron medidos al inicio del estudio, 6, y 12 meses. Estos modelos mostraron una 20% aumento de probabilidades de mirar a los ojos de la actriz con el tiempo (OR = 1,20, 95% CI: 1.00, 1.43, p =.048). No hubo cambios significativos en la mirada de los otros tres objetivos (Mesa 3). El examen de la relación entre el seguimiento ocular y la socialización puntuación estándar VABS-II reveló que un cambio de 7 puntos en VABS-II de socialización puntuación estándar se asoció con una 14% aumentar en las probabilidades de que mira en la actriz (OR = 1,14, 95% CI: 1.07,1.21; pag<.001).

Mesa 3. Resumen de los estudios de seguimiento de los ojos (n = 21)
Odds ratio objetivo (95% CI)un valor p
ojos 1.20 (1.00, 1.43) .048
Actriz 1.02 (0.92, 1.12) .716
Boca 0.93 (0.81, 1.06) .270
Cara 1.02 (0.91, 1.14) .800
un odds ratios se calculan utilizando las ecuaciones de estimación generalizadas (un modelo para cada objetivo) y reflejan la evolución media de la cohorte entre los sucesivos períodos de seguimiento de 6 meses (el inicio hasta 6 meses, y 6 a 12 meses).
Ajuste para múltiples pruebas
Dado el gran número de pruebas de comportamiento en este estudio, exploramos la posibilidad de resultados falsos positivos entre las nueve medidas de resultado conductuales mediante la aplicación del método de FDR para el primer y segundo períodos de seguimiento de 6 meses separado (Mesa 4). Todas las medidas de resultado que mostró resultados significativos durante el primer 6 meses de seguimiento se mantuvo estadísticamente significativa después del ajuste de los valores de p FDR. Durante el período comprendido entre 6 a 12 meses, la EOWPVT y CGI-I se mantuvo estadísticamente significativa después de la aplicación del procedimiento de FDR.

Mesa 4. valores de p primas y corregidos para las pruebas de la hipótesis nula de no cambiar con el tiempo en los resultados conductuales
El nivel de referencia 6 meses 6 a 12 meses
valor de p cruda medida de resultado bruto valor de p FDR valor de p Valor de p FDR
Puntuación EOWPVT Raw .0001 .0009 .0011 .0059
CGI-I .0010 .0045 .0013 .0059
Puntuación VABS Norma de Comunicación .0020 .0060 .4590 .8262
PDDBI autismo Compuesto T-Scorea .0040 .0090 .4300 .8262
VABS adaptativo compuesto Comportamiento .0070 .0126 .6870 .8833
Puntuación VABS socialización Estándar .0160 .0240 .6020 .8833
CGI-S .0220 .0283 .3750 .8262
VABS puntuación de la Vida Diaria Estándar .4600 .5175 .9999 .9999
VABS Motor Función puntuación estándar .7880 .7880 .9907 .9999
unos valores de p para la PDDBI son para la línea de base a 3 meses y 3 a 12 meses.
abreviaturas: CGI-I / S, Impresión Clínica Global de Mejora / Gravedad; EOWPVT, Expresivo con una Sola Palabra Picture Vocabulary Test-4; FDR, Tasa de Falso Descubrimiento; PDDBI, Generalizado del desarrollo Inventario de Comportamiento Trastorno; VABS, Vineland Adaptive Behavior Scales-II.
Discusión
En esta fase I estudio abierto, se evaluó la seguridad y la viabilidad de una sola infusión intravenosa de sangre del cordón umbilical autóloga en los niños pequeños con TEA. También describimos los cambios en diversas medidas de resultado conductual y funcional para determinar cuál sería el más adecuado para su uso como criterios de valoración en futuros ensayos de terapia celular. Las evaluaciones de los acontecimientos adversos más de la 12 meses después de la infusión indicó que la infusión de sangre de cordón era seguro y bien tolerado. Se consideraron espera y se resolvieron sin secuelas todos los eventos relacionados. Los AA no relacionados más comunes fueron agitación, cambios en la piel, e infecciones típicas de la infancia. Agitación, en particular, No había sido un efecto secundario común en nuestros estudios previos de infusiones autólogas de sangre de cordón en niños con otras condiciones neurológicas adquiridas, y por lo tanto pueden ser específicos para niños con TEA. en este estudio, participantes se sometieron a la sedación para una resonancia magnética inmediatamente antes de su infusión de sangre del cordón umbilical. El aumento de la incidencia de la agitación puede así reflejar los desafíos de la recuperación de la sedación y que tiene una IV y oxímetro de pulso en su lugar para un niño con ASD, y como tal, puede estar relacionada con su condición subyacente.

mejoras significativas en el comportamiento fueron encontrados en una amplia gama de medidas de resultado en este estudio. Estas mejoras incluidas en las medidas informados por los padres, incluyendo la VABS-II socialización, Comunicación, y la conducta adaptativa puntuaciones y la PDDBI, evaluaciones clínico incluyendo la CGI-S, CGI-I, y EOWPVT, y la mirada ojo objetivo el seguimiento de las mediciones. La mayor parte de los cambios de comportamiento observados se produjeron durante la primera 6 meses y fueron sostenido entre 6 y 12 meses después de la infusión. Una conclusión sólida era que el CI no verbal de los niños se correlacionó con el cambio de la mayoría de las medidas de resultados, con mayor IQ no verbal está asociado con mayores mejoras en el comportamiento.

De nota, la mayoría de los participantes en este estudio eran de raza blanca, lo que refleja la situación demográfica en la U.S. propensos a tener los recursos y para elegir al banco de sangre del cordón umbilical de su bebé en un banco privado. sin embargo, como ocurre TEA en los niños de todos los orígenes demográficos, si la terapia de la sangre del cordón es eficaz, entonces el acceso estaría limitado a las familias con recursos para la banca privada si sólo se utilizan células autólogas. En consecuencia, En nuestro siguiente estudio prueba la mejor donante disponible (autólogo o alogénico) versus placebo para sentar las bases para ampliar el acceso a esta terapia para todos los niños afectados, si se determina que sea eficaz.

Aunque estos resultados proporcionan alguna promesa para el trabajo futuro con terapias derivadas de sangre de cordón en TEA, es importante tener en cuenta las limitaciones de este estudio. Como un estudio de etiqueta abierta incontrolada, no es posible determinar si los cambios de comportamiento observados se debieron al tratamiento o reflejar el curso natural del desarrollo durante el período preescolar. Un reciente estudio longitudinal de niños suecos 1.5 a 3 años con TEA demostraron una mejoría media de 3.0 puntos en la escala de Comunicación y VABS 1.0 punto de la escala VABS socialización durante un período de 2 años 38, versus 4.5 y puntos 2.0 puntos, respectivamente, durante un período de tiempo de 6 meses en los pacientes tratados con sangre del cordón en este estudio. sin embargo, posibles variaciones culturales, así como diferente momento de las evaluaciones hacen difícil la comparación directa de estos dos grupos. Adicionalmente, el tamaño pequeño de la muestra en este estudio hace que sea difícil de evaluar plenamente las contribuciones de las variables de confusión. Si bien no hemos encontrado una correlación entre los cambios de comportamiento y la edad, cantidad de servicios de intervención de comportamiento o la dosis de células infundidas, el tamaño limitado de la muestra y la edad restringida y rangos de dosificación pueden reducir la capacidad de detectar esas asociaciones.

Cada medida de resultado se describió anteriormente mostró sensibilidad al cambio, indicando su utilidad potencial en ensayos más grandes. además, desgaste debido a la falta de cumplimiento de estas medidas fue mínimo, lo que sugiere que estas medidas son factibles con los niños con TEA en este rango de edad. Con los resultados de este estudio como una guía, seleccionamos la puntuación VABS socialización estándar como medida de resultado primaria para nuestro próximo estudio con la administración por los médicos entrenados para reducir efectos de las expectativas de los padres. Esta puntuación proporciona una medida validada de los comportamientos sociales básicos relevantes para el autismo, sensibilidad mostró a cambiar durante un período de 6 meses de tiempo en el estudio actual, y es factible en un ensayo clínico más grande. De acuerdo con la reciente proyecto de orientación sobre el diseño de los ensayos clínicos de autismo de la Agencia Europea del Medicamento 39, reconocemos que una sola terapia puede no mejorar todos los síntomas del autismo y que la mejoría funcional global es por lo tanto un componente importante de la evaluación de la eficacia en el autismo. Por lo tanto, también hemos incluido el CGI valorada por el médico y las medidas adicionales como criterios de valoración secundarios en nuestro próximo estudio, una fase II, ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, diseñado para evaluar formalmente la eficacia de la infusión de sangre del cordón umbilical en la mejora de los síntomas centrales de los TEA.

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Conclusión
Hemos demostrado en un estudio abierto, fase I de ensayos que la infusión intravenosa de sangre del cordón umbilical autóloga en los niños pequeños con TEA es seguro y factible. Se describen mejoras significativas en el comportamiento observado en el primer 6 meses después de la infusión y sostenida en 12 meses. Mayor coeficiente intelectual no verbal basal se asoció con un mayor grado de mejoría. Se identificaron medidas de resultado que son factibles, sensible a los cambios, y desarrollo apropiado, y por lo tanto son adecuados para su uso en futuros ensayos clínicos para probar la eficacia de la terapia de sangre del cordón umbilical para el tratamiento de los niños pequeños con TEA.

 

 

 

 

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