العلاج بالخلايا الجذعية: تقترب الرواية في علاج التهاب العضلات واعتلال العضلات

تقترب الرواية في علاج التهاب العضلات واعتلال العضلات

نبذة مختصرة
الاعتلال العضلي الالتهابي عبارة عن مجموعة غير متجانسة من الاضطرابات تتميز بضعف العضلات والالتهاب. على الرغم من عدم وجود مبادئ توجيهية علاجية قياسية, وقد اشتمل العلاج التقليدي على الكورتيكوستيرويدات ومجموعة متنوعة من مثبطات المناعة من الخط الثاني. كما كان علاج الأمراض الحرارية صعبًا, تم استخدام عوامل وأساليب أحدث باستجابة متباينة. ظهور معايير الاستجابة العلاجية الموحدة من قبل التقييم الدولي للالتهاب العضلي والدراسات السريرية (IMACS) ساعدت المجموعة الباحثين على تقييم ومقارنة نتائج التجارب السريرية بطريقة أكثر صرامة. استخدام الغلوبولين المناعي الوريدي (IVIG), ريتوكسيماب, العوامل البيولوجية بما في ذلك عامل نخر الورم (TNF) مثبطات, زرع الخلايا الجذعية, العلاج الجيني, وتتم مراجعة تدريب مقاومة انسداد الأوعية الدموية هنا. كما فهمنا للأمراض المرضية في الجهاز المناعي, الوراثي, والمستوى الجزيئي يتوسع, إن اكتشاف أهداف علاجية جديدة يبشر بالعلاج الناجح لهذه الحالات.

العلاج بالكلمات المفتاحية, اعتلال عضلي التهابي مجهول السبب, IVIG, نهوج جديدة, ريتوكسيماب, زرع الخلايا الجذعية
المقدمة
اعتلال عضلي التهابي مجهول السبب (IIMs) هي مجموعة غير متجانسة من الاضطرابات لمسببات غير معروفة تشمل التهاب الجلد العضلي (مارك ألماني), التهاب العضلات (مساء), إدراج التهاب العضلات في الجسم (آي بي إم), والكيان الموصوف حديثًا, اعتلال عضلي نخر بوساطة المناعة. وتتميز بضعف عضلي كبير سريريًا, ارتفاع إنزيمات العضلات, التغييرات الكهرومغناطيسية, و, في بعض الأمثلة, التغيرات النسيجية المميزة مع الارتشاح الخلوي على خزعة العضلات. لقد ارتبطت بالأجسام المضادة الخاصة بالتهاب العضلات وأظهرت استجابة متغيرة لمجموعة من الأدوية المثبطة للمناعة. كان علاج IIMs صعبًا بدون نظام موحد حتى الآن. في حين ظهور معايير الاستجابة العلاجية الموحدة من قبل التقييم الدولي للالتهاب العضلي والدراسات السريرية (IMACS) ساعدت المجموعة الباحثين على تقييم ومقارنة نتائج التجارب السريرية بطريقة أكثر صرامة [Hak et al. 2011], كان هناك نقص في التجارب السريرية الكبيرة التي تثبت فعالية الأدوية. بالاضافة, إن ندرة هذه الحالات مع عدم تجانس كل من الأمراض والاستجابة للعلاج تساهم في التعقيد.

كان العلاج إلى حد كبير خارج التسمية بناءً على الخبرة السريرية والتقارير التجريبية. لا تزال أدوية الخط الأول التقليدية هي الكورتيكوستيرويدات, مع وكلاء الخط الثاني يستخدمون في تجنيب الستيرويد أو بسبب عدم وجود تأثير دائم. وتشمل مثبطات المناعة الخط الثاني الآزوثيوبرين, ميثوتريكسات, كبت موفتيل, leflunomide, سيكلوفوسفاميد, تاكروليموس, السيكلوسبورين, عامل نخر الورم (TNF) مثبطات, والغلوبولين المناعي الوريدي (IVIG). نعتبر المرض المقاوم هو الذي يفشل في الاستجابة للستيرويدات واثنين من مثبطات المناعة الأخرى على الأقل. مع تطور فهمنا لهذه الأمراض, يتم توظيف وكلاء أحدث الذين يظهرون الوعد بالحالات الحرارية.

إن الهدف من هذه المراجعة هو مناقشة العوامل الجديدة الموصوفة والتطبيقات الجديدة للعلاج الأكثر رسوخًا على مدى الماضي 3 سنوات. تم استخدام بحث ميدلاين لجميع المقالات ذات الصلة المنشورة من 2009 إلى 2011 والتي تضمنت تقارير حالة, التجارب السريرية, بيانات تجريبية, رأي الخبراء, والمراجعات. تضمنت مصطلحات البحث "علاج جديد", 'علاج نفسي', اعتلال عضلي التهابي مجهول السبب, "التهاب العضلات", التهاب الجلد والعضلات, "التهاب العضلات", "التهاب عضلي يشمل الجسم", "ريتوكسيماب", "IVIG", "TNF", "ميوستاتين", فوليستاتين, و "العلاج الجيني". تم تضمين فقط في اللغة الإنجليزية. تم تحليل المقالات المستردة بشكل نقدي وتم فحص المراجع لتوفير مراجعة شاملة وحديثة للموضوع. الدراسات التي سبقت هذا الفاصل الزمني المحدد تقع خارج نطاق هذه المراجعة.

الغلوبولين المناعي الوريدي
يمارس IVIG تأثيرات متنوعة على الجهاز المناعي على مستويات متعددة مما سمح باستخدامه في الأمراض بوساطة المناعة بما في ذلك الاعتلال العضلي الالتهابي [سريع وتاندان, 2011; هارتونج وآخرون. 2009]. وقد تم استخدامه خارج التسمية لعدة سنوات كعلاج للإنقاذ في PM / DM الحرارية [دونوفريو وآخرون. 2009; كاتز وآخرون. 2011]. في الآونة الأخيرة, تصف سلسلة حالة أحدث فائدة خاصة في التهاب العضلات المعقدة بسبب مشاركة المريء المقاوم للستيرويد [ماري وآخرون. 2010]. النتائج الإيجابية المرئية تشير إلى أن المنشطات مع جرعة عالية من IVIG تعتبر علاج الخط الأول لمشاركة المريء التي تهدد الحياة. في مرض الرئة الخلالي الشديد (الحريق)-PM المرتبطة بها, تقرير حالة [باكويل وراغو, 2011] أظهر تحسن بعد ثلاث جرعات شهرية من IVIG في مريض يعاني من مرض مبكر. كان هناك حل كامل للتغييرات الليفية على التصوير المقطعي عالي الدقة مع مغفرة مستدامة بعد 2 سنوات من المتابعة مع عدم استخدام مثبطات المناعة الأخرى. يقترح المؤلفون أن IVIG يعتبر علاج الخط الأول خاصة عندما يكون هناك إصابة رئوية كبيرة. وقد تم دعم ذلك من خلال الرد على هذا التقرير [ديوت وآخرون. 2011] حيث تم وصف حالة ILD-PM مماثلة, هذه المرة لا تستجيب فقط للمنشطات الأولية ولكن أيضًا للسيكلوفوسفاميد. بعد ضخ IVIG, هذا المريض لديه تحسن كبير في وظائف الرئة. لا يزال هناك مجال آخر حيث يمكن استكشاف استخدام IVIG في DM المرتبط بالحمل. بالتزامن مع تقريري حالة سابقين حول الاستخدام الناجح لـ IVIG في المرضى الحوامل المصابين ب DM, وصف لينارداكي وزملاؤه مريضًا عولج بالستيرويدات المركبة و IVIG أثناء الحمل مع تحليل الأعراض وليس له آثار ضارة [Linardaki et al. 2009]. The last dose of monthly IVIG was given 15 days after delivery. Both mother and infant remain disease free after 6 years of follow up, with the mother on no further medications for DM.

An interesting report [Recher et al. 2010] highlights the unexpected beneficial effect of low-dose IVIG in a patient with IBM. Taken together with a similar earlier case report, this may be a strategy that can be explored in IBM, given the prohibitive costs associated with high-dose treatment that often fails to produce results in this subgroup of patients. Nevertheless, in our personal experience, IVIG has failed to be of benefit in our IBM patients. In juvenile dermatomyositis (JDM), a retrospective study identified 8 patients who were able to avoid steroid treatment with the use of IVIG +/- additional immunosuppressants including methotrexate [Levy et al. 2010]. This would have important implications especially in the pediatric population for whom prolonged exposure to steroids has known significant consequences.

Intravenous infusion has been the most common route of administration of immunoglobulins (Ig) in autoimmune diseases. مؤخرا, a study [Danieli et al. 2011] reported the use of subcutaneous IVIG in 7 patients with active and refractory PM or DM. Subcutaneous Ig (SCIg) was administered at home by programmable pump after a period of training. The IVIG monthly dose of 2 g/kg was fractioned into equal doses given subcutaneously at weekly intervals. All patients showed a favorable treatment response which the authors feel lends support to the subcutaneous route of administration of Ig. Advantages of SCIg include no need for venous access, more stable day-by-day serum IgG levels, better resistance against infections, home-based self-administration requiring minimal skills, rapid infusions at a speed of 20–30 ml/h, and decreased risk for fluid overload or hyperosmolarity [Rezaei et al. 2011]. This may be a practical and economic alternative that is worth further exploration.

ريتوكسيماب
Rituximab is a chimeric, murine/human monoclonal antibody directed against the CD20 antigen found on the surface of B lymphocytes which has found application in a variety of autoimmune conditions including rheumatoid arthritis (RA) and systemic lupus erythematosus. The premise for use in IIMs has included the presence of disease-specific antibodies, immune complex deposition and presence of B cells in inflammatory infiltrates of involved muscles [Majmudar et al. 2009].

There have been several case reports describing the successful use of rituximab in DM and PM mainly in cases refractory to conventional therapy including IVIG [Majmudar et al. 2009; Mahler et al. 2011]. It seems there is a favorable trend in patients with myositis-specific antibodies including anti-Jo1, which appears in keeping with the mechanism of action of the drug [Frikha et al. 2009]. There is particular note of successful use with skin-predominant DM [Joshi et al. 2011], and in ILD in the antisynthetase syndrome [Sem et al. 2009]. In one case report [Vandenbroucke et al. 2009], ILD which was the remaining unresponsive aspect of the disease responded favorably to rituximab initiation. In IIM associated with signal recognition particle (SRP), تقرير حالة [Whelan and Isenberg, 2009] showed no benefit, but a larger case series [Valiyil et al. 2010] showed good response with improvement in manual muscle strength and/or decline in creatine kinase (CK) levels in six out of eight patients treated with rituximab. In immunosuppressive naïve dermatomyositis, one case showed sustained remission after only one course of rituximab (1000 mg on days 0 و 14) [Haroon and Devlin, 2010].

In the Auto-Immunity and Rituximab (AIR) registry in France, patients with refractory IIM (unresponsive to at least one immunosuppressant) were analyzed for patient characteristics, rituximab indication, regimen and tolerance [Couderc et al. 2011]. Thirty patients with PM, مارك ألماني, and the antisynthetase syndrome were included. تم العثور على ريتوكسيماب لتكون فعالة في أكثر من 50% من المرضى على أساس مستويات CPK, جرعة الستيرويد, ورأي الطبيب. على الرغم من عدم وجود مجموعة العلاج والسيطرة الموحدة, مع عدد قليل من السكان ومتابعة قصيرة, كان هناك اتجاه للاستفادة. وهذا يعطي المزيد من الدعم لتقارير الحالات السابقة للاستخدام الناجح للريتوكسيماب في IIMs.

أكبر تجربة عشوائية محكومة حتى الآن فيما يتعلق باستخدام ريتوكسيماب في التهاب العضل (محاكمة RIM) تم تقديمه على شكل ملخص في اجتماع الكلية الأمريكية لأمراض الروماتيزم [Oddis et al. 2010]. حتى كتابة هذه المراجعة, المحاكمة لم تنشر بعد في شكل مخطوطة كاملة. وشملت هذه المحاكمة الكبيرة الممولة من المعاهد الوطنية للصحة 200 DM / PM المرضى البالغين والأطفال الذين كانوا صامدين لكل من الستيرويدات ومثبطات مناعية إضافية. أعطيت كلتا المجموعتين جرعتين من ريتوكسيماب (1 ز 1 كل أسبوع على حدة). تلقت مجموعة واحدة الدواء أولا وهمي 8 بعد ذلك بأسابيع ، بينما تلقت المجموعة الثانية العلاج الوهمي أولاً 8 بعد أسابيع من ريتوكسيماب. It was the ‘time to beginning active rituximab’ which was randomized with a primary endpoint of time to achieve improvement between the two groups. Owing to the inclusion of pediatric patients, a short 8-week run-in phase for the placebo group was required. This may have been too short to allow a distinction between the treatment and placebo curves to be seen. Although both the primary and secondary endpoints were not met as there was no significant difference between both groups, 83% of patients met the IMACS definition of improvement in the trial. It is our conclusion that this may be taken as additional support for the use of rituximab in myositis and suggests the possibility of a flaw in study design rather than actual treatment failure.

Rituximab represents the most widely used of the B-cell-directed therapies. The chimeric nature of the antibody may account for some of the infusion reactions associated with the drug. Humanized anti-CD20 molecules including ocrelizumab, ofatumumab, and veltuzumab are in development and may prove to have better side effect profiles [Levesque, 2009]. A variety of B-cell-directed agents are also in development including those targeting CD22, CD19, CD40-CD40L, B-cell activating factor (BAFF), and A proliferation-inducing ligand (APRIL). Although there is much excitement in testing these agents and finding application in a variety of diseases, many questions remain as to their optimal use in clinical practice as well as the role of B cells in disease pathogenesis. Whether they will supplant the use of Rituximab remains to be seen.

Biologics
TNF inhibitors
TNFα offers a potential therapeutic target as it has been proposed to play a role in the pathogenesis of inflammatory myopathies although somewhat ill-defined. Small uncontrolled series using various TNF inhibitors have shown mixed results [Stubgen, 2011]. كما, they have not been considered to represent consistently valuable options for either drug-naïve or refractory IIMs. A recent well-designed randomized placebo-controlled trial of etanercept in dermatomyositis was conducted [Muscle Study Group, 2011]. Eleven subjects, including one from our institution, were randomized to receive etanercept 50 mg SC weekly for 52 weeks and 5 to placebo with a standardized (‘forced’) tapering of steroids as tolerated during the first 24 weeks of the study. Principal outcomes were adverse events, time from randomization to treatment failure (inability to wean off prednisone), and average prednisone dose after 24 أسابيع. جميع المرضى الذين يعانون من الدواء الوهمي كانوا يعانون من فشل العلاج بينما 5 بعيدا عن المكان 11 في مجموعة etanercept تم فطامها بنجاح من بريدنيزون. ولوحظ تأثير تجنيب الستيرويد. متوسط ​​جرعة بريدنيزون بعد 24 كانت أسابيع في مجموعة etanercept 1.2 ملغم / يوم مقابل 29.2 ملغ / يوم في مجموعة الدواء الوهمي. كانت قوة هذه الدراسة هي تصميمها التجريبي. إن عرض تفتق الستيرويد الناجح له معنى مهم سريريًا. كان الحد من هذه الدراسة هو أن معاييرها الأولية الصارمة لمرضى السذاجة العلاج أو فقط أولئك الذين تناولوا بريدنيزون أقل من 2 وقد حالت الأشهر دون التوظيف المناسب واستلزم في وقت لاحق تخفيف معايير الاشتمال لتضمين المصابين بمرض حراري أكثر. في المجموع, فقط 16 من 40 كان المرضى المخططون قادرين على التسجيل. Nevertheless, تشير هذه النتائج المشجعة إلى أن المزيد من التحقيق في etanercept, وغيرها من TNF- مثبطات, في التهاب العضلات مطلوب.

أباتاسيبت
Abatacept is a selective co-stimulation inhibitor that inhibits binding of CD28 expressed on effector T cells reducing T-cell activation. A patient with polymyositis refractory to conventional treatment who was later on tried on abatacept had a good clinical response [Musuruana and Cavallasca, 2011].

Alemtuzumab
Alemtuzumab is a humanized monoclonal antibody targeting CD52 on lymphocytes. A proof of principle study was conducted to examine whether alemtuzumab in IBM depletes peripheral blood lymphocytes, الخلايا T endomysial ويغير مسار المرض الطبيعي في مجموعة من 13 المرضى [Dalakas وآخرون. 2009]. كانت نتائج هذه الدراسة الصغيرة وغير المنضبطة واعدة في أن سلسلة واحدة من الحقن كانت قادرة على إبطاء تقدم المرض (بالمقارنة مع التاريخ الطبيعي) يصل إلى 6 الشهور, أنتجت تحسنًا في القوة لدى بعض المرضى وقللت الالتهاب.

توسيليزوماب
إنترلوكين 6 (IL-6) يبدو متورطًا بشكل حاسم في تطور التهاب العضلات ، ويستوجب الحصار إجراء مزيد من التحقيق لعلاج حالات الحران [أوكياما وآخرون. 2009]. بدأ مريضان يعانون من صهر PM للعديد من مثبطات المناعة في تجربة توسيليزوماب, الأجسام المضادة لمستقبلات مكافحة IL-6 أنسنة [Narazaki et al. 2011]. كان هناك تطبيع لمستويات CK أثناء العلاج. لم تقدم أي معلومات بشأن المتابعة وقوة العضلات, ومع ذلك.

أناكينرا
وقد لوحظ زيادة التعبير عن IL-1 في أنسجة العضلات في المرضى الذين يعانون من اعتلال عضلي التهابي, وقد يكون العلاج بمضاد مستقبلات IL-1 إستراتيجية ناشئة. دراسة تجريبية صغيرة مفتوحة التسمية مع anakinra, 100 ملغ تحت الجلد يوميا, تم الاضطلاع به في 15 المرضى (مساء, مارك ألماني, وشركة آي بي إم) بمرض مقاوم للعلاج [دورف وآخرون. 2009]. شوهد التحسن كما حددته معايير IMACS في سبعة مرضى (الثالثة مع PM, ثلاثة مع DM, وواحد مع IBM). تم إجراء دراسة متابعة لفحص التفسير البيولوجي للتحسين في المستجيبين مع التركيز على وظيفة الخلية التائية المستجيب [Zong et al. 2011]. تشير النتائج التي توصل إليها المؤلفون إلى أن الأناكينرا قد يفضل تمايز الخلايا التائية في Th1 بدلاً من Th17 كما هو موضح بواسطة جاما إنترفيرون أكثر (IFNγ) وأقل إفراز IL-17A.

MEDI-545
نوع 1 لقد اكتسب IFN التركيز في علاج IIM مع اكتشاف وجود إنتاج مفرط من النوع 1 النسخ والبروتينات التي يسببها IFN في عضلة DM مع ظاهرة مماثلة تظهر في الدم [غرينبرغ, 2010أ, 2010ب; لندبرغ وهيلمرز, 2010]. من غير المعروف ما يدفع الحضور المستمر للنوع 1 جزيئات IFN المستحثة في التهاب العضلات, لكن الأدلة على أن هذه الجزيئات تصيب الألياف العضلية تبدو قوية بشكل خاص. تم استكشاف التطور العلاجي لحصار IFNα في تجربة المرحلة 1 ب من MEDI-545 (جسم مضاد لـ IFNα) في DM و PM [معرف ClinicalTrials.gov: NCT00004451]. لم يتم نشر البيانات بعد.

العوامل البيولوجية المحتملة في المستقبل
إن فهم الوسطاء المحوريين لأمراض العضلات الالتهابية على المستوى الجزيئي سيؤدي إلى أهداف أكثر للعلاج. دراسة [Szodoray et al. 2010] سعى لوصف مجموعة واسعة من T- وسيتوكينات الخلايا البائية, عوامل النمو, و chemokines في المرضى الذين يعانون من IIMs يدركون أن هناك اختلافات مميزة في الأنواع الفرعية المختلفة التي يمكن أن تعكس مساراتها الفسيولوجية المرضية المميزة. تم العثور على مجموعة معقدة من السيتوكينات المعدلة للمناعة والالتهابات التي تم تنظيمها بشكل كبير بالمقارنة مع الضوابط الصحية, يميز أيضا بين مجموعات فرعية IIM. يمكن أن يؤدي هذا إلى الاستخدام المستقبلي كمؤشرات حيوية للمرض, فضلا عن سبل مفتوحة لأهداف علاجية جديدة محتملة. CXCL10, كيموكين Th1, has also been found to be a viable pharmacologic target [Crescioli et al. 2011].

Stem-cell transplantation
ذاتي زرع الخلايا الجذعية
In severe refractory cases of myositis, autologous stem-cell transplantation (ASCT) may be a consideration. In one case reported [Henes et al. 2009], a patient with anti-SRP myositis treated unsuccessfully with multiple immunosuppressants including IVIG, high-dose cyclophosphamide, alemtuzumab and Infliximab, was successfully treated with myeloablative conditioning with cyclophosphamide. Following cyclophosphamide and total body irradiation with reinfusion of CD34+ autologous stem cells and granulocyte colony stimulating factor, a normalization of CK levels, increase in muscle strength, and absence of myositis on MRI was seen. This response was durable after 3 years of follow up. A case report of two patients with severe progressive JDM similarly showed dramatic improvements and sustained remission with ASCT [Holzer et al. 2010]. ASCT was performed using a CD3/CD19 depleted graft after immunoablative conditioning with fludarabine, سيكلوفوسفاميد, and antithymocyte globulin, which the authors concluded was a low toxicity therapeutic option for severe, refractory disease.

Mesenchymal stem-cell transplantation
Mesenchymal stem cells can suppress the activity of various immune cells and have very limited immunogenicity. An open-label pilot study using allogeneic mesenchymal stem-cell transplantation (MSCT) was performed in 10 patients with drug-resistant DM/PM [Wang et al. 2011]. For most patients, serum CK decreased together with clinically meaningful improvements and tapering of drug intake. ومع ذلك, on follow up for about 1 عام, none of the patients completely stopped their immunosuppressive therapy. This suggests that MSCT does not provide a cure, but may prove to be a useful adjunct in patients with poorly controlled disease. It should also be noted that two patients died following MSCT directly due to disease recurrence after infection.

Gene therapy
In cases with dismal response to current treatment such as with IBM, a promising avenue for treatment has emerged with the use of molecular therapy. Although correction of the underlying defect would be ideal as has been attempted in limb-girdle muscular dystrophy [Mendell et al. 2009, 2010], an approach to increase muscle size and strength may be opportune in the idiopathic inflammatory myopathies whose genetic basis is not well known.

Follistatin
Myostatin is a transforming growth factor β family member expressed in adult and developing skeletal muscle and is a negative regulator of muscle growth [Haidet et al. 2010]. Strategies to increase muscle size and strength through inhibition of the myostatin pathway have been encouraging [Rodino-Klapac et al. 2009]. The furthest along in development is the utilization of follistatin, which has emerged as a potent antagonist of myostatin with the ability to hinder access to signaling receptors on skeletal muscle. It was initially isolated in porcine ovarian follicular fluid and attenuates the release of follicle-stimulating hormone. Follistatin has multiple functions aside from its role in reproductive physiology that raises concern in its targeted approach for use in muscle diseases. A gene therapy approach to myostatin inhibition through follistatin has been explored as it offers the potential for a single administration of vector carrying the follistatin gene with persistent expression for many years, perhaps even for the lifetime of the individual. Preliminary studies using alternatively spliced cDNA of follistatin delivered by adeno-associated virus demonstrated increased muscle size and strength with reduced fibrosis in dystrophic mice [Haidet et al. 2008]. Preclinical studies performed on healthy monkeys showed similar results and was shown to be safe and effective [Kota et al. 2009]. Given this, using gene therapy with follistatin for inhibition of myostatin is well-positioned for use in the inflammatory myopathies. A follistatin gene therapy trial is currently underway in nine patients with IBM conducted at Nationwide Children’s Hospital in Ohio (The Myositis Association, personal communication, 2011).

Nuclear receptor corepressor 1
Transcription coregulators control the activity of many transcription factors and have wide ranging effects on gene expression. A study demonstrated that the deletion of the muscle-specific nuclear receptor corepressor 1 (NCoR1) gene in mice led to enhanced exercise endurance due to increased muscle mass as well as mitochondrial number and activity [Yamamoto et al. 2011]. Although this data is preliminary, interference with corepressors such as NCoR1 may find use as strategies to improve muscle mass and function.

RNA interference
RNA interference (رني) هي عملية طبيعية تستخدمها الخلايا لإيقاف نشاط جينات معينة. بالتزامن مع هذا, ميرنا, أو microRNAs, هي المحفزات الذاتية لل RNAi التي ثبت أن لها أدوارًا أساسية في العمليات التنموية بما في ذلك العضلات الهيكلية [سيبلي و وود, 2011; ميشرا وبرتينو, 2009]. السمة الرئيسية لآلية RNAi و miRNA هي خصوصية التسلسل. وقد تم وصف تعبير تفاضلي من MiRNAs في العديد من العمليات المرضية بما في ذلك PM, مارك ألماني, وشركة آي بي إم [سيبلي و وود, 2011]. على الرغم من أن الأهمية الدقيقة لهذا الأمر غير واضحة, therapies manipulating miRNA activity may be a particularly powerful strategy for targeting dysregulated disease pathways in the future.

Other agents
Retinoids
One study [Ohyanagi et al. 2009] examined the effect of retinoids on experimental autoimmune myositis. Retinoids have important roles in cell proliferation, differentiation, and morphogenesis with modulating function on inflammatory and immunocompetent cells including T cells and macrophages. Following induction of autoimmune myositis in mice, administration of AM80 (a synthetic retinoid launched in the Japanese market for promyelocytic leukemia) showed attenuated inflammatory changes both prophylactically and therapeutically. There was also an attenuated production of serum antimyosin antibodies found. This finding was thought to be due to regulation of Th differentiation, reduction of antimyosin antibody production, and decreased chemokine expression.

Calpeptin
It has been hypothesized that calpain (a Ca2+-sensitive protease) activation bridges between extracellular inflammatory stress and intracellular secondary inflammatory changes seen in muscle cells in IIMs. With the addition of calpeptin, a calpain inhibitor, to rat myoblast cells following extracellular inflammatory stimulation, there was attenuated apoptosis and expression of MHC-1 and inflammation related transcription factors demonstrated [Nozaki et al. 2011]. The authors propose that calpain may be a potential therapeutic target for the treatment of inflammatory myopathies.

Mizoribine
ميزوريبين هو مضاد استقلاب بيورين يمنع تنشيط وانتشار الخلايا التائية وكذلك تكاثر الخلايا البائية. تمت الموافقة عليه في اليابان لتثبيط الرفض بعد الزرع الكلوي, التهاب الكلية الذئبة, و RA. الاستخدام الناجح لـ Mizoribine كعامل يحمي الستيرويد في مريض مصاب بمرض PM طور CVA, DM و MI بعد الإبلاغ عن استخدام الستيرويد [Suwa et al. 2009].

الستاتينات
الستاتينات لها تأثيرات عديد المظاهر بما في ذلك تثبيط الالتهابات والآثار المناعية ومضادات الأكسدة. استكشفت دراسة تجريبية استخدام سيمفاستاتين 40 ملغ في IBM [بحسب سانكريكا وآخرون. 2011]. في محاكمة مفتوحة التسمية في 14 المرضى انتهوا 12 الشهور, أظهر أي من المرضى تحسنا سريريا كبيرا. بالنظر إلى الآثار السامة المعروفة بالفعل في العضلات, لا يمكن التوصية باستخدام سيمفاستاتين لعلاج التهاب عضلي الجسم المتقطع في هذا الوقت.

التمرينات
في الآونة الأخيرة, تم العثور على ممارسة الرياضة البدنية مع العلاج المثبط للمناعة لها آثار مفيدة على النتائج السريرية في المرضى الذين يعانون من التهاب العضلات [نادر ولندبرغ, 2009]. Data is also suggestive that exercise exerts anti-inflammatory effects both systemically as well as locally in muscle. A new nonpharmacological approach has been proposed for IBM patients involving vascular occlusion in association with resistance training [Gualano et al. 2010أ, 2010ب]. Investigators demonstrated that by restricting muscle blood flow using tourniquet cuffs in conjunction with moderate intensity resistance training, a gain in muscle mass and function was seen after a 12-week training program. A video component of the article can be found at http://www.jove.com/details.php?id=1894.

استنتاج
In summary, the treatment of inflammatory myopathies to date has been complicated by the rarity of the disease and the paucity of large randomized clinical trials. With the introduction and use of the IMACS standardized response criteria (definition of improvement) in clinical trials, conduction of trials and comparison between them will be easier. Although challenges remain as to the treatment of refractory cases, continued elucidation of the pathogenesis, understanding of the different phenotypes, antibody status, cytokine milieu, and even regulatory genes has opened up a host of avenues for therapeutic targets. We anticipate that these efforts will eventually translate into better clinical outcomes for myositis patients.

Funding

العلاج بالخلايا الجذعية