آخر تحديث: أغسطس 17, 2026
العلاج بالخلايا الجذعية: طرق جديدة في علاج التهاب العضلات والاعتلال العضلي
طرق جديدة في علاج التهاب العضلات والاعتلال العضلي
خلاصة
الاعتلالات العضلية الالتهابية هي مجموعة غير متجانسة من الاضطرابات التي تتميز بضعف العضلات والالتهاب. على الرغم من عدم وجود مبادئ توجيهية علاجية قياسية, يشمل العلاج التقليدي الكورتيكوستيرويدات ومجموعة متنوعة من مثبطات المناعة من الخط الثاني. لأن علاج المرض الحراري كان صعبا, تم استخدام العوامل والأساليب الأحدث باستجابة متفاوتة. ظهور معايير موحدة للاستجابة للعلاج من خلال التقييم الدولي لالتهاب العضلات والدراسات السريرية (IMACS) ساعدت المجموعة الباحثين على تقييم ومقارنة نتائج التجارب السريرية بطريقة أكثر صرامة. استخدام الجلوبيولين المناعي عن طريق الوريد (IVIG), ريتوكسيماب, العوامل البيولوجية بما في ذلك عامل نخر الورم (تنف) مثبطات, زرع الخلايا الجذعية, العلاج الجيني, وتتم هنا مراجعة التدريب على مقاومة انسداد الأوعية الدموية. كما فهمنا للمرض المرضي في المناعية, الوراثية, ويتوسع المستوى الجزيئي, إن اكتشاف أهداف علاجية جديدة يبشر بالعلاج الناجح لهذه الحالات.
الكلمات المفتاحية العلاج الجيني, اعتلال عضلي التهابي مجهول السبب, IVIG, مقاربات جديدة, ريتوكسيماب, زرع الخلايا الجذعية
مقدمة
الاعتلالات العضلية الالتهابية مجهولة السبب (IIMs) هي مجموعة غير متجانسة من الاضطرابات مجهولة السبب والتي تشمل التهاب الجلد والعضلات (مارك ألماني), التهاب العضلات (مساءً), إدراج التهاب عضلي الجسم (آي بي إم), والكيان الموصوف مؤخرًا, الاعتلال العضلي الناخر بوساطة المناعة. وهي تتميز بضعف العضلات الكبير سريريا, ارتفاع انزيمات العضلات, التغيرات الكهرومغناطيسية, و, في بعض الحالات, التغيرات النسيجية المميزة مع الارتشاح الخلوي في خزعة العضلات. لقد ارتبطت بالأجسام المضادة الخاصة بالتهاب العضل وتظهر استجابة متغيرة لمجموعة من الأدوية المثبطة للمناعة. لقد كان علاج IIMs أمرًا صعبًا بدون نظام موحد حتى الآن. في حين ظهور معايير موحدة للاستجابة للعلاج من خلال التقييم الدولي لالتهاب العضلات والدراسات السريرية (IMACS) ساعدت المجموعة الباحثين على تقييم ومقارنة نتائج التجارب السريرية بطريقة أكثر صرامة [Hak et al. 2011], كان هناك نقص في التجارب السريرية الكبيرة التي تثبت فعالية الأدوية. فضلاً عن ذلك, ندرة هذه الحالات مع عدم تجانس كل من الأمراض والاستجابة للعلاج تساهم في التعقيد.
لقد كان العلاج خارج نطاق التسمية إلى حد كبير بناءً على الخبرة السريرية والتقارير التجريبية. تظل أدوية الخط الأول التقليدية هي الكورتيكوستيرويدات, مع عوامل الخط الثاني المستخدمة كمحافظ على الستيرويد أو بسبب نقص التأثير الدائم. تشمل مثبطات المناعة من الخط الثاني الآزوثيوبرين, الميثوتريكسيت, ميكوفينولات موفيتيل, ليفلونوميد, سيكلوفوسفاميد, تاكروليموس, السيكلوسبورين, عامل نخر الورم (تنف) مثبطات, والجلوبيولين المناعي الوريدي (IVIG). نحن نعتبر المرض المقاوم هو المرض الذي يفشل في الاستجابة للستيرويدات واثنين على الأقل من مثبطات المناعة الأخرى. ومع تطور فهمنا لهذه الأمراض, يتم استخدام عوامل جديدة تظهر نتائج واعدة للحالات المقاومة للحرارة.
إن الهدف من هذه المراجعة هو مناقشة العوامل الجديدة الموصوفة والتطبيقات الجديدة للعلاج الأكثر رسوخًا على مدار الماضي 3 سنين. تم استخدام بحث Medline لجميع المقالات ذات الصلة المنشورة من 2009 ل 2011 والتي تضمنت تقارير الحالة, التجارب السريرية, البيانات التجريبية, رأي الخبراء, والمراجعات. تضمنت مصطلحات البحث "العلاج الجديد", 'مُعَالَجَة', "اعتلال عضلي التهابي مجهول السبب", "التهاب العضلات", "التهاب الجلد والعضلات", "التهاب العضلات", "التهاب عضلي الجسم", "ريتوكسيماب", "إيفيج", "تنف", "الميوستاتين", "فوليستاتين", و"العلاج الجيني". تم تضمين تلك باللغة الإنجليزية فقط. تم تحليل المقالات المستردة بشكل نقدي وتم فحص المراجع لتقديم مراجعة شاملة وحديثة للموضوع. الدراسات التي تسبق هذه الفترة الزمنية المحددة هي خارج نطاق هذه المراجعة.
الجلوبيولين المناعي الوريدي
يمارس IVIG تأثيرات متنوعة على الجهاز المناعي على مستويات متعددة مما سمح باستخدامه في الأمراض المناعية بما في ذلك الاعتلالات العضلية الالتهابية. [سريع وتاندان, 2011; هارتونج وآخرون. 2009]. لقد تم استخدامه خارج الملصق لعدد من السنوات كعلاج إنقاذ في PM/DM المقاومة للحرارة [دونوفريو وآخرون. 2009; كاتز وآخرون. 2011]. في الآونة الأخيرة, تصف سلسلة حالات أحدث فائدة خاصة في التهاب العضلات المعقد بسبب تورط المريء المقاوم للستيرويد [ماري وآخرون. 2010]. تشير النتائج الإيجابية التي تم رؤيتها إلى أن الستيرويدات بالاشتراك مع جرعة عالية من IVIG يمكن اعتبارها علاج الخط الأول لإصابة المريء التي تهدد الحياة.. في مرض الرئة الخلالي الشديد (مرض التهاب الجلد التماسي)-PM المرتبطة, تقرير حالة [بيكويل وراغو, 2011] أظهر تحسنًا بعد ثلاث جرعات من IVIG شهريًا لدى مريض يعاني من مرض مبكر. كان هناك حل كامل للتغيرات الليفية على التصوير المقطعي المحوسب عالي الدقة مع مغفرة مستمرة بعد ذلك 2 سنوات من المتابعة دون استخدام أي مثبطات مناعية أخرى. يقترح المؤلفون اعتبار IVIG كعلاج الخط الأول خاصة عندما يكون هناك تورط رئوي كبير. وقد تم دعم ذلك أيضًا من خلال الرد على هذا التقرير [ديوت وآخرون. 2011] حيث تم وصف حالة ILD-PM مماثلة, هذه المرة لا يستجيب ليس فقط للستيرويدات الأولية ولكن أيضًا للسيكلوفوسفاميد. بعد ضخ IVIG, شهد هذا المريض أيضًا تحسنًا كبيرًا في وظائف الرئة. لا يزال هناك مجال آخر حيث يمكن استكشاف استخدام IVIG وهو مرض السكري المرتبط بالحمل. بالتزامن مع تقريري حالة سابقين عن الاستخدام الناجح لـ IVIG في المرضى الحوامل المصابين بمرض السكري, وصف لينارداكي وزملاؤه مريضة عولجت بالستيرويدات المركبة والـ IVIG أثناء الحمل مع زوال الأعراض وعدم وجود آثار ضارة [لينارداكي وآخرون. 2009]. تم إعطاء الجرعة الأخيرة من IVIG شهريًا 15 أيام بعد الولادة. تظل الأم والرضيع خاليين من المرض بعد ذلك 6 سنوات من المتابعة, مع عدم تناول الأم أي أدوية أخرى لمرض السكري.
تقرير مثير للاهتمام [بحث وآخرون. 2010] يسلط الضوء على التأثير المفيد غير المتوقع لجرعة منخفضة من IVIG في مريض مصاب بشركة IBM. تم أخذها مع تقرير حالة سابق مماثل, قد تكون هذه استراتيجية يمكن استكشافها في شركة IBM, نظرًا للتكاليف الباهظة المرتبطة بالعلاج بجرعات عالية والتي غالبًا ما تفشل في تحقيق نتائج لدى هذه المجموعة الفرعية من المرضى. مع ذلك, في تجربتنا الشخصية, لقد فشل IVIG في أن يكون مفيدًا لمرضى IBM لدينا. في التهاب الجلد والعضلات الأحداث (JDM), تم تحديد دراسة بأثر رجعي 8 المرضى الذين تمكنوا من تجنب العلاج بالستيرويد باستخدام IVIG +/- مثبطات المناعة الإضافية بما في ذلك الميثوتريكسيت [ليفي وآخرون. 2010]. سيكون لهذا آثار مهمة خاصة عند الأطفال الذين عرف تعرضهم للستيرويدات لفترة طويلة بعواقب وخيمة.
كان التسريب في الوريد هو الطريقة الأكثر شيوعًا لإعطاء الغلوبولين المناعي (IG) في أمراض المناعة الذاتية. حديثاً, دراسة [دانيال وآخرون. 2011] ذكرت استخدام IVIG تحت الجلد في 7 المرضى الذين يعانون من PM أو DM النشط والحراري. تحت الجلد (SCIG) تم إعطاؤه في المنزل بواسطة مضخة قابلة للبرمجة بعد فترة من التدريب. الجرعة الشهرية IVIG من 2 تم تجزئة جرام/كجم إلى جرعات متساوية تعطى تحت الجلد على فترات أسبوعية. أظهر جميع المرضى استجابة علاجية مواتية يشعر المؤلفون أنها تدعم المسار تحت الجلد لإعطاء Ig. تشمل مزايا SCIg عدم الحاجة للوصول الوريدي, مستويات IgG في الدم أكثر استقرارًا يومًا بعد يوم, مقاومة أفضل ضد الالتهابات, الإدارة الذاتية من المنزل تتطلب الحد الأدنى من المهارات, ضخ سريع بسرعة 20-30 مل / ساعة, وانخفاض خطر الحمل الزائد للسوائل أو فرط الأسمولية [رضائي وآخرون. 2011]. قد يكون هذا بديلاً عمليًا واقتصاديًا يستحق المزيد من الاستكشاف.
ريتوكسيماب
ريتوكسيماب هو كيميري, الأجسام المضادة وحيدة النسيلة الفأرية/البشرية الموجهة ضد مستضد CD20 الموجود على سطح الخلايا الليمفاوية البائية والتي وجدت تطبيقًا في مجموعة متنوعة من حالات المناعة الذاتية بما في ذلك التهاب المفاصل الروماتويدي (را) والذئبة الحمامية الجهازية. تضمنت فرضية الاستخدام في IIMs وجود أجسام مضادة خاصة بالمرض, ترسب المعقد المناعي ووجود الخلايا البائية في المرتشحات الالتهابية للعضلات المعنية [مجمودار وآخرون.. 2009].
كانت هناك العديد من تقارير الحالة التي تصف الاستخدام الناجح للريتوكسيماب في مرض السكري والظهر بشكل رئيسي في الحالات المقاومة للعلاج التقليدي بما في ذلك IVIG [مجمودار وآخرون.. 2009; ماهلر وآخرون. 2011]. يبدو أن هناك اتجاهًا إيجابيًا لدى المرضى الذين لديهم أجسام مضادة خاصة بالتهاب العضلات بما في ذلك مضاد Jo1, والذي يبدو متوافقاً مع آلية عمل الدواء [Frikha et al. 2009]. هناك ملاحظة خاصة للاستخدام الناجح مع DM السائد على الجلد [جوشي وآخرون. 2011], وفي ILD في متلازمة مضاد التخليق [سيم وآخرون. 2009]. في تقرير حالة واحدة [فاندنبروك وآخرون. 2009], استجاب مرض ILD الذي كان الجانب المتبقي غير المستجيب للمرض بشكل إيجابي لبدء ريتوكسيماب. يرتبط IIM بجسيم التعرف على الإشارة (SRP), تقرير حالة [ويلان وايزنبرج, 2009] لم تظهر أي فائدة, ولكن سلسلة حالة أكبر [فالييل وآخرون. 2010] أظهر استجابة جيدة مع تحسن في قوة العضلات اليدوية و/أو انخفاض في الكرياتين كيناز (سي كيه) مستويات في ستة من أصل ثمانية مرضى عولجوا بالريتوكسيماب. في التهاب الجلد والعضلات الساذج المثبط للمناعة, وأظهرت حالة واحدة مغفرة مستدامة بعد دورة واحدة فقط من ريتوكسيماب (1000 ملغ في أيام 0 و 14) [هارون ودفلين, 2010].
في المناعة الذاتية وريتوكسيماب (هواء) التسجيل في فرنسا, المرضى الذين يعانون من IIM الحرارية (عدم الاستجابة لمثبط مناعي واحد على الأقل) تم تحليلها لخصائص المريض, إشارة ريتوكسيماب, النظام والتسامح [كوديرك وآخرون. 2011]. ثلاثون مريضا مع PM, مارك ألماني, وأدرجت متلازمة antisynthetase. تم العثور على ريتوكسيماب ليكون فعالا في أكثر من 50% المرضى على أساس مستويات CPK, جرعة الستيرويد, ورأي الطبيب. على الرغم من عدم وجود علاج موحد والمجموعة الضابطة, مع حجم سكاني صغير ومتابعة قصيرة, كان هناك اتجاه للاستفادة. وهذا يقدم المزيد من الدعم لتقارير الحالة السابقة عن الاستخدام الناجح للريتوكسيماب في IIMs.
أكبر تجربة معشاة ذات شواهد حتى الآن فيما يتعلق باستخدام ريتوكسيماب في التهاب العضلات (محاكمة RIM) تم تقديمه كملخص في اجتماع الكلية الأمريكية لأمراض الروماتيزم [أوديس وآخرون. 2010]. حتى كتابة هذا الاستعراض, لم يتم نشر المحاكمة بعد في شكل مخطوطة كاملة. وشملت هذه التجربة الكبيرة الممولة من المعاهد الوطنية للصحة 200 مرضى DM / PM البالغين والأطفال الذين كانوا مقاومين لكل من المنشطات ومثبطات المناعة الإضافية. أعطيت كلا المجموعتين جرعتين من ريتوكسيماب (1 ز 1 أسبوع على حدة). تلقت إحدى المجموعات الدواء أولاً ثم الدواء الوهمي 8 وبعد أسابيع، تلتها المجموعة الثانية التي تلقت العلاج الوهمي أولاً 8 بعد أسابيع بواسطة ريتوكسيماب. لقد كان "الوقت المناسب لبدء استخدام ريتوكسيماب النشط" والذي تم اختياره بشكل عشوائي مع نقطة نهاية زمنية أولية لتحقيق التحسن بين المجموعتين.. بسبب إدراج مرضى الأطفال, كانت هناك حاجة إلى مرحلة تشغيل قصيرة مدتها 8 أسابيع لمجموعة الدواء الوهمي. ربما كان هذا أقصر من أن يسمح برؤية التمييز بين منحنيات العلاج والعلاج الوهمي. على الرغم من عدم استيفاء كل من نقاط النهاية الأولية والثانوية، حيث لم يكن هناك فرق كبير بين المجموعتين, 83% من المرضى استوفوا تعريف IMACS للتحسن في التجربة. إن استنتاجنا هو أن هذا يمكن اعتباره دعمًا إضافيًا لاستخدام ريتوكسيماب في التهاب العضلات ويشير إلى احتمال وجود خلل في تصميم الدراسة بدلاً من فشل العلاج الفعلي..
يمثل ريتوكسيماب أكثر العلاجات الموجهة للخلايا البائية استخدامًا على نطاق واسع. قد تكون الطبيعة الخيمرية للجسم المضاد مسؤولة عن بعض تفاعلات التسريب المرتبطة بالدواء. جزيئات مضادة لـ CD20 متوافقة مع البشر بما في ذلك أوكريليزوماب, أوفاتوموماب, وveltuzumab قيد التطوير وقد يثبت أنهما يتمتعان بآثار جانبية أفضل [ليفيسك, 2009]. هناك أيضًا مجموعة متنوعة من العوامل الموجهة للخلايا البائية قيد التطوير، بما في ذلك تلك التي تستهدف CD22, CD19, CD40-CD40L, عامل تنشيط الخلايا البائية (باف), ويجند المسبب للانتشار (أبريل). على الرغم من وجود الكثير من الإثارة في اختبار هذه العوامل وإيجاد تطبيقات لها في مجموعة متنوعة من الأمراض, تبقى العديد من الأسئلة حول استخدامها الأمثل في الممارسة السريرية وكذلك دور الخلايا البائية في التسبب في المرض. ويبقى أن نرى ما إذا كانوا سيحلون محل استخدام ريتوكسيماب.
البيولوجيا
مثبطات TNF
يقدم TNFα هدفًا علاجيًا محتملاً حيث تم اقتراح لعب دور في التسبب في الاعتلالات العضلية الالتهابية على الرغم من أنه غير محدد إلى حد ما. أظهرت سلسلة صغيرة غير منضبطة تستخدم مثبطات TNF المختلفة نتائج مختلطة [ستوبجين, 2011]. كما, لم يتم اعتبارها تمثل خيارات قيمة باستمرار لأي من IIMs الساذجة أو المقاومة للحرارة. أُجريت مؤخرًا تجربة عشوائية محكومة بالعلاج الوهمي مصممة جيدًا لعقار إيتانيرسيبت في التهاب الجلد والعضلات [مجموعة دراسة العضلات, 2011]. أحد عشر موضوعا, بما في ذلك واحد من مؤسستنا, تم اختيارهم بصورة عشوائية لتلقي etanercept 50 ملغ SC أسبوعيا ل 52 أسابيع و 5 وهمي مع موحدة ("القسري") التناقص التدريجي للستيرويدات كما هو مسموح به خلال الفترة الأولى 24 أسابيع من الدراسة. وكانت النتائج الرئيسية الأحداث السلبية, الوقت من التوزيع العشوائي إلى فشل العلاج (عدم القدرة على التخلص من البريدنيزون), ومتوسط جرعة بريدنيزون بعد 24 أسابيع. وكان جميع المرضى الذين تلقوا العلاج الوهمي قد فشلوا في العلاج في حين 5 خارج 11 في مجموعة etanercept تم فطامهم بنجاح عن البريدنيزون. ولوحظ وجود تأثير تجنيب الستيرويد. متوسط جرعة بريدنيزون بعد 24 أسابيع في مجموعة etanercept كانت 1.2 ملغ / يوم مقابل 29.2 ملغ/يوم في مجموعة الدواء الوهمي. كانت قوة هذه الدراسة هي تصميمها التجريبي. إن عرض تفتق الستيرويد الناجح له معنى مهم سريريًا. كان الحد من هذه الدراسة هو أن معايير الاشتمال الأولية الصارمة الخاصة بها للمرضى الساذجين في العلاج أو فقط أولئك الذين تناولوا بريدنيزون أقل من 2 أشهر حالت دون التوظيف المناسب واستلزمت تخفيفًا لاحقًا لمعايير الاشتمال لتشمل أولئك الذين يعانون من أمراض أكثر مقاومة. في المجموع, فقط 16 ل 40 وكان المرضى المخطط لهم قادرين على التسجيل. مع ذلك, تشير هذه النتائج المشجعة إلى ضرورة إجراء مزيد من التحقيقات حول عقار إيتانرسيبت, وغيرها من تنف- مثبطات, في التهاب العضل هناك حاجة.
أباتاسيبت
أباتاسيبت هو مثبط انتقائي للتحفيز المشترك يمنع ارتباط CD28 المعبر عنه في الخلايا التائية المستجيبة مما يقلل من تنشيط الخلايا التائية. مريض مصاب بالتهاب العضلات المقاوم للعلاج التقليدي والذي تمت تجربته لاحقًا على أباتاسيبت كان لديه استجابة سريرية جيدة [موسوروانا وكافالاسكا, 2011].
ألمتوزوماب
أليمتوزوماب هو جسم مضاد وحيد النسيلة متوافق مع البشر ويستهدف CD52 على الخلايا الليمفاوية. تم إجراء دراسة إثباتية لفحص ما إذا كان عقار اليمتوزوماب في شركة IBM يستنزف الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطية, الخلايا التائية الباطنة وتغير المسار الطبيعي للمرض في مجموعة من 13 مرضى [دالاكاس وآخرون. 2009]. وكانت نتائج هذه الدراسة الصغيرة وغير المنضبطة واعدة حيث كانت سلسلة واحدة من الحقن قادرة على إبطاء تطور المرض (بالمقارنة مع التاريخ الطبيعي) ما يصل الى 6 شهور, أدى إلى تحسن في القوة لدى بعض المرضى وتقليل الالتهاب.
توسيليزوماب
انترلوكين 6 (إيل-6) يبدو أنه متورط بشكل حاسم في تطور التهاب العضلات ويتطلب حصاره إجراء مزيد من التحقيقات لعلاج الحالات المقاومة [أوكياما وآخرون. 2009]. بدأ مريضان يعانيان من مقاومة PM لمثبطات المناعة المتعددة في تجربة توسيليزوماب, جسم مضاد متوافق مع البشر ضد IL-6 [نارازاكي وآخرون. 2011]. كان هناك تطبيع لمستويات CK أثناء العلاج. لم يتم تقديم أي معلومات بخصوص المتابعة وقوة العضلات, لكن.
أناكينرا
وقد لوحظ زيادة في التعبير عن IL-1 في الأنسجة العضلية لدى المرضى الذين يعانون من اعتلال عضلي التهابي, وقد يكون العلاج بمضاد مستقبل IL-1 بمثابة استراتيجية ناشئة. دراسة تجريبية صغيرة مفتوحة التسمية مع أناكينرا, 100 ملغ تحت الجلد يوميا, تم القيام به في 15 مرضى (مساءً, مارك ألماني, و آي بي إم) مع مرض مقاوم للعلاج [دورف وآخرون. 2009]. وشوهد التحسن على النحو المحدد في معايير IMACS في سبعة مرضى (ثلاثة مع PM, ثلاثة مع مارك ألماني, وواحد مع آي بي إم). تم إجراء دراسة متابعة لبحث التفسير البيولوجي للتحسن في المستجيبين الذين يركزون على وظيفة الخلايا التائية المستجيبة [زونغ وآخرون.. 2011]. تشير النتائج التي توصل إليها الباحثون إلى أن أناكينرا قد يفضل تمايز الخلايا التائية إلى Th1 بدلاً من Th17 كما يتضح من المزيد من الإنترفيرون جاما. (IFNγ) وإفراز أقل لـ IL-17A.
ميدي-545
يكتب 1 لقد اكتسب الإنترفيرون التركيز في علاج IIMs مع اكتشاف وجود فائض ملحوظ في إنتاج النوع 1 النصوص والبروتينات التي تحفز IFN في عضلات DM مع ظاهرة مماثلة تظهر في الدم [جرينبيرج, 2010أ, 2010ب; لوندبيرج وهيلمرز, 2010]. من غير المعروف ما الذي يدفع الحضور المستمر للنوع 1 جزيئات IFN المحفزة في التهاب العضل, لكن الأدلة على أن هذه الجزيئات تؤذي الألياف العضلية تبدو قوية بشكل خاص. تم استكشاف التطور العلاجي لحصار IFNα في تجربة المرحلة 1 ب لـ MEDI-545 (الأجسام المضادة لـ IFNα) في مارك ألماني ومساء [معرف ClinicalTrials.gov: NCT00004451]. ولم يتم الافراج عن البيانات بعد.
العوامل البيولوجية المحتملة في المستقبل
إن فهم الوسطاء المحوريين لمرض العضلات الالتهابي على المستوى الجزيئي سيؤدي إلى المزيد من الأهداف للعلاج. دراسة [سزودوراي وآخرون. 2010] سعى لوصف مجموعة واسعة من T- وسيتوكينات الخلايا البائية, عوامل النمو, والكيماويات في المرضى الذين يعانون من IIMs يدركون أن هناك اختلافات مميزة في الأنواع الفرعية المختلفة والتي يمكن أن تعكس مساراتها الفيزيولوجية المرضية المتميزة. تم العثور على مجموعة معقدة من السيتوكينات المعدلة للمناعة والالتهابات بشكل كبير مقارنة مع الضوابط الصحية, التمييز أيضًا بين مجموعات IIM الفرعية. وهذا يمكن أن يؤدي إلى استخدامها في المستقبل كمؤشرات حيوية للمرض, فضلا عن فتح سبل لأهداف علاجية جديدة محتملة. CXCL10, كيموكين Th1, وقد وجد أيضًا أنه هدف دوائي قابل للتطبيق [كريسيولي وآخرون. 2011].
زرع الخلايا الجذعية
زرع الخلايا الجذعية ذاتيًا
في حالات الحراريات الشديدة من التهاب العضلات, زرع الخلايا الجذعية ذاتيًا (ASCT) قد يكون الاعتبار. في حالة واحدة تم الإبلاغ عنها [هينيس وآخرون. 2009], مريض مصاب بالتهاب عضلي مضاد لـ SRP تم علاجه دون جدوى باستخدام مثبطات مناعية متعددة بما في ذلك IVIG, جرعة عالية من سيكلوفوسفاميد, ألمتوزوماب وإنفليكسيماب, تم علاجه بنجاح بالتكييف العضلي باستخدام السيكلوفوسفاميد. بعد استخدام سيكلوفوسفاميد وتشعيع الجسم بالكامل مع إعادة حقن الخلايا الجذعية الذاتية CD34+ وعامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة, تطبيع مستويات CK, زيادة في قوة العضلات, وشوهد غياب التهاب العضل في التصوير بالرنين المغناطيسي. كان هذا الرد دائمًا بعد ذلك 3 سنوات من المتابعة. أظهر تقرير حالة لمريضين مصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي الشديد التقدمي بالمثل تحسينات كبيرة ومغفرة مستمرة مع ASCT [هولزر وآخرون.. 2010]. تم إجراء ASCT باستخدام طعم مستنفد CD3/CD19 بعد التكييف المناعي باستخدام فلودارابين, سيكلوفوسفاميد, ومضاد الجلوبيولين, والذي خلص المؤلفون إلى أنه خيار علاجي منخفض السمية للحالات الشديدة, مرض حراري.
زرع الخلايا الجذعية الوسيطة
يمكن للخلايا الجذعية الوسيطة أن تثبط نشاط الخلايا المناعية المختلفة ولها مناعة محدودة للغاية. An open-label pilot study using allogeneic mesenchymal stem-cell transplantation (MSCT) was performed in 10 patients with drug-resistant DM/PM [Wang et al. 2011]. For most patients, serum CK decreased together with clinically meaningful improvements and tapering of drug intake. لكن, on follow up for about 1 سنة, none of the patients completely stopped their immunosuppressive therapy. This suggests that MSCT does not provide a cure, but may prove to be a useful adjunct in patients with poorly controlled disease. It should also be noted that two patients died following MSCT directly due to disease recurrence after infection.
العلاج الجيني
In cases with dismal response to current treatment such as with IBM, a promising avenue for treatment has emerged with the use of molecular therapy. على الرغم من أن تصحيح الخلل الأساسي سيكون مثاليًا كما تمت محاولته في الحثل العضلي لحزام الأطراف [مندل وآخرون. 2009, 2010], قد يكون اتباع نهج لزيادة حجم العضلات وقوتها مناسبًا في حالات الاعتلال العضلي الالتهابي مجهول السبب والتي لا يُعرف أساسها الجيني جيدًا..
فوليستاتين
الميوستاتين هو عامل نمو محول - أحد أفراد العائلة يتم التعبير عنه في العضلات الهيكلية البالغة والمتطورة وهو منظم سلبي لنمو العضلات [هايدت وآخرون. 2010]. كانت الاستراتيجيات الرامية إلى زيادة حجم العضلات وقوتها من خلال تثبيط مسار الميوستاتين مشجعة [رودينو-كلاباك وآخرون. 2009]. الأبعد في التطوير هو استخدام الفوليستاتين, والذي ظهر كمضاد قوي للميوستاتين مع القدرة على إعاقة الوصول إلى مستقبلات الإشارة في العضلات الهيكلية. تم عزله في البداية في السائل الجريبي المبيضي للخنازير ويخفف من إطلاق الهرمون المنبه للجريب.. يتمتع الفوليستاتين بوظائف متعددة إلى جانب دوره في علم وظائف الأعضاء الإنجابية، الأمر الذي يثير القلق في نهجه المستهدف لاستخدامه في أمراض العضلات. تم استكشاف نهج العلاج الجيني لتثبيط الميوستاتين من خلال الفوليستاتين لأنه يوفر إمكانية إعطاء ناقل واحد يحمل جين الفوليستاتين مع تعبير مستمر لسنوات عديدة., وربما حتى طوال حياة الفرد. أظهرت الدراسات الأولية التي تستخدم [كدنا] المقسمة بشكل بديل للفوليستاتين والتي تم تسليمها بواسطة الفيروس المرتبط بالغدة زيادة حجم العضلات وقوتها مع انخفاض التليف في الفئران الضمورية. [هايدت وآخرون. 2008]. Preclinical studies performed on healthy monkeys showed similar results and was shown to be safe and effective [Kota et al. 2009]. Given this, using gene therapy with follistatin for inhibition of myostatin is well-positioned for use in the inflammatory myopathies. A follistatin gene therapy trial is currently underway in nine patients with IBM conducted at Nationwide Children’s Hospital in Ohio (The Myositis Association, personal communication, 2011).
Nuclear receptor corepressor 1
Transcription coregulators control the activity of many transcription factors and have wide ranging effects on gene expression. A study demonstrated that the deletion of the muscle-specific nuclear receptor corepressor 1 (NCoR1) gene in mice led to enhanced exercise endurance due to increased muscle mass as well as mitochondrial number and activity [ياماموتو وآخرون.. 2011]. على الرغم من أن هذه البيانات أولية, قد يتم استخدام التداخل مع الضاغطات الأساسية مثل NCoR1 كاستراتيجيات لتحسين كتلة العضلات ووظيفتها.
تدخل الحمض النووي الريبي
تدخل الحمض النووي الريبي (رني) هي عملية طبيعية تستخدمها الخلايا لإيقاف نشاط جينات معينة. بالتزامن مع هذا, ميرنا, أو الرنا الميكروي, هي محفزات داخلية للـ RNAi والتي ثبت أن لها أدوارًا أساسية في العمليات التنموية بما في ذلك العضلات الهيكلية [سيبلي وود, 2011; ميشرا وبرتينو, 2009]. السمة الرئيسية لآلية RNAi و miRNA هي خصوصية التسلسل. تم وصف التعبير التفاضلي لـ MiRNAs في العديد من العمليات المرضية بما في ذلك PM, مارك ألماني, و آي بي إم [سيبلي وود, 2011]. على الرغم من أن الأهمية الدقيقة لهذا غير واضحة, قد تكون العلاجات التي تتلاعب بنشاط ميرنا استراتيجية قوية بشكل خاص لاستهداف مسارات الأمراض غير المنظمة في المستقبل.
وكلاء آخرين
الرتينوئيدات
دراسة واحدة [اوهاياناجي وآخرون. 2009] فحص تأثير الرتينوئيدات على التهاب العضلات المناعي الذاتي التجريبي. الرتينوئيدات لها دور مهم في تكاثر الخلايا, التمايز, والتشكل مع وظيفة التعديل على الخلايا الالتهابية والمناعية بما في ذلك الخلايا التائية والبلاعم. بعد تحريض التهاب العضل المناعي الذاتي في الفئران, إدارة AM80 (ريتينويد اصطناعي تم إطلاقه في السوق اليابانية لعلاج سرطان الدم النخاعي) أظهرت تغيرات التهابية مخففة على حد سواء وقائيا وعلاجيا. كما تم العثور على إنتاج موهن للأجسام المضادة للأنتيموزين في الدم. ويعتقد أن هذا الاكتشاف يرجع إلى تنظيم التمايز, الحد من إنتاج الأجسام المضادة للأنتيموزين, وانخفاض التعبير الكيميائي.
كالبيبتين
لقد تم الافتراض بأن كالبين (بروتياز حساس لـ Ca2+) activation bridges between extracellular inflammatory stress and intracellular secondary inflammatory changes seen in muscle cells in IIMs. With the addition of calpeptin, a calpain inhibitor, to rat myoblast cells following extracellular inflammatory stimulation, there was attenuated apoptosis and expression of MHC-1 and inflammation related transcription factors demonstrated [Nozaki et al. 2011]. The authors propose that calpain may be a potential therapeutic target for the treatment of inflammatory myopathies.
Mizoribine
Mizoribine is a purine antimetabolite that inhibits T-cell activation and proliferation as well as B-cell proliferation. It is approved in Japan for the inhibition of rejection after renal transplant, lupus nephritis, and RA. الاستخدام الناجح للميزوريبين كعامل موفر للستيرويد لدى مريض يعاني من PM والذي طور CVA, تم الإبلاغ عن DM وMI بعد استخدام الستيرويد [سوا وآخرون. 2009].
الستاتينات
الستاتينات لها تأثيرات متعددة التأثيرات بما في ذلك تثبيط الالتهاب وتأثيرات تعديل المناعة ومضادات الأكسدة. استكشفت دراسة تجريبية استخدام سيمفاستاتين 40 ملغ في آي بي إم [سانكريكا وآخرون. 2011]. في تجربة مفتوحة التسمية في 14 المرضى أكثر 12 شهور, لم يظهر أي من المرضى تحسنا سريريا كبيرا. نظرا للتأثيرات السامة المعروفة بالفعل في العضلات, لا يمكن التوصية بالسيمفاستاتين لعلاج التهاب عضلي الجسم المتقطع في هذا الوقت.
التدريب على التمارين الرياضية
في الآونة الأخيرة, تم العثور على أن ممارسة الرياضة البدنية مع العلاج المثبط للمناعة لها آثار مفيدة على النتائج السريرية لدى المرضى الذين يعانون من التهاب العضلات [نادر ولوندبرج, 2009]. تشير البيانات أيضًا إلى أن التمرينات الرياضية لها تأثيرات مضادة للالتهابات جهازيًا ومحليًا في العضلات. تم اقتراح نهج غير دوائي جديد لمرضى IBM الذين يعانون من انسداد الأوعية الدموية بالتعاون مع التدريب على المقاومة [جوالانو وآخرون. 2010أ, 2010ب]. أثبت الباحثون ذلك من خلال تقييد تدفق الدم في العضلات باستخدام أصفاد العاصبة بالتزامن مع تدريب المقاومة المعتدل الشدة, وقد لوحظت زيادة في كتلة العضلات ووظيفتها بعد برنامج تدريبي مدته 12 أسبوعًا. يمكن العثور على مكون فيديو للمقال على http://www.jove.com/details.php?المعرف=1894.
خاتمة
في ملخص, لقد كان علاج الاعتلالات العضلية الالتهابية حتى الآن معقدًا بسبب ندرة المرض وندرة التجارب السريرية العشوائية الكبيرة.. مع إدخال واستخدام معايير الاستجابة الموحدة IMACS (تعريف التحسين) في التجارب السريرية, وإجراء التجارب والمقارنة بينها سيكون أسهل. على الرغم من أن التحديات لا تزال قائمة فيما يتعلق بمعالجة الحالات المقاومة, استمرار توضيح التسبب في المرض, فهم الأنماط الظاهرية المختلفة, حالة الأجسام المضادة, بيئة السيتوكين, وحتى الجينات التنظيمية فتحت مجموعة من السبل لتحقيق الأهداف العلاجية. ونتوقع أن تترجم هذه الجهود في النهاية إلى نتائج سريرية أفضل لمرضى التهاب العضلات.
التمويل
مراجعة الحالة العلمية
هل ترغب في فهم ما إذا كانت البرامج السريرية الحالية, التطورات البحثية الأخيرة, أو قد تكون النهج الناشئة ذات الصلة بحالتك الفردية?
أرسل سؤالك إلى فريقنا العلمي. يقوم المكتب الرئيسي لـ NBScience في المملكة المتحدة بتنسيق الاستفسارات عبر الشبكة الدولية للمراكز الطبية, العلماء, و استشاريين متخصصين.
- مراجعة المعلومات التي تقدمها
- البحوث ذات الصلة ومعلومات البرنامج السريري
- استجابة واضحة تركز على حالتك
لا التزام. سيتم مراجعة سؤالك بسرية.
المعلومات التعليمية والبحثية فقط. هذه الخدمة لا تشكل نصيحة طبية, تشخبص, روشتة, أو شخصية توصية العلاج.
