أسلوب جديد لعلاج بالخلايا الجذعية في مرض باركنسون

 

في هذا التعليق نناقش الخلايا الجذعية الدولي المؤسسة (وISCO) نهج لتطوير علاج الخلايا الجذعية المحفزة استنادا لمرض باركنسون (PD). في 2016, تلقى ISCO الموافقة على إجراء أول دراسة سريرية في العالم لعلاج يستند الخلايا الجذعية المحفزة للPD. وكالة تنظيمية إدارة السلع العلاجية الأسترالية (TGA) ولجنة أخلاقيات البحوث الإنسان الصحة في ملبورن (hrec) استعرض مستقل البيانات قبل السريرية واسعة ISCO ومنح الموافقة على تقييم لعزري التوالد البشري رواية المستمدة من الخلايا الجذعية العصبية (NSC) خط, ISC-hpNSC, في مرحلة PD 1 التجارب السريرية (ClinicalTrials.gov NCT02452723). هذا هو لمركز واحد, علامة مفتوحة, جرعة تصاعد الدراسة لمدة 12 شهرا مع 5 سنوات متابعة تقييم عدد من التدابير سلامة وفعالية موضوعية وذكرت المريض. ما مجموعه 6 سنوات من بيانات السلامة والفعالية وسيتم جمع من كل مريض. ويتم تجنيد اثني عشر المشاركين في هذه الدراسة مع أربعة مشاركين في الفوج جرعة واحدة من 30, 50, و 70 مليون ISC-hpNSC. يتم وضع الطعوم ثنائيا في النواة المذنبة, putamen, والمادة السوداء التي بالرنين المغناطيسي جراحة المجسم الموجهة التصوير. المشاركون هم 30-70 سنة مع مجهول السبب PD ≤13 سنوات مدة وتصنيف PD النتيجة على نطاق والمحركات موحدة (الجزء الثالث) في ولاية "OFF" ≤49. ويتم تمويل هذه المحاكمة بالكامل من قبل ISCO مع أي تورط الاقتصادي من المرضى. ومن الجدير بالذكر أن ISCO خضع لعملية مراجعة شاملة وأجاب بنجاح شاملة جدا, مفصلة, وأسئلة محددة طرحت من قبل TGA وHREC. وتستند عملية المراجعة الرقابية / العرقية على تطبيق الخبرات العلمية والسريرية لصنع القرار, للتأكد من أن الفوائد التي تعود على المستهلكين تفوق أي مخاطر المرتبطة باستخدام الأدوية أو العلاجات الجديدة.

نوع من الخلايا المستخدمة في التجارب السريرية: المنطق

تيانه الدوائية المتاحة العلاج في مرض باركنسون (PD) لا إنقاذ النظام السوداوي المخططي, لا يسلم الدوبامين (OF) على وجه التحديد إلى مناطق الدماغ حاجة, لا تحاكي إطلاق الطبيعي للDA, تفقد فعاليتها بمرور الوقت, وغالبا ما تكون محدودة بسبب الآثار الجانبية المؤلمة, بما في ذلك الهلوسة وخلل الحركة مزعجة. العلاجات البديلة للخلية هي وسيلة واعدة لعلاج PD والاضطرابات العصبية الأخرى. أول دراسات التحقيق في آثار البشري الدماغ المتوسط ​​بطني الجنين (hfVM) الأنسجة في المرضى PD في أواخر 1980s إلى أوائل 1990s عن نتائج مبشرة [1-3]. ولكن هذا النهج أثبت بعض القيود. على سبيل المثال, تم العثور على عدد من الموضوعات التي تعاني من خلل الحركة التي يسببها الكسب غير المشروع (GUIDE) [4,5].

في أعقاب تقارير مشجعة في وقت مبكر من زرع الجنين, تم استكشاف السبل المحتملة الأخرى. وتشمل هذه المشتقات متباينة من مصادر الخلايا الجذعية المحفزة الإنسان مثل الخلايا الجذعية الجنينية البشرية (hESCs), تتضمن الخلايا الجذعية المحفزة (iPSCs), والخلايا الجذعية عزري التوالد البشري (hpSCs). الخلايا الجذعية المحفزة الإنسان لديها القدرة على الانتشار إلى أجل غير مسمى وتفرق في كل الأنساب ثلاثة, توفير المزايا والقيود المحتملة.

نحن زرع ISC-hpNSC, والتي هي الخلايا الجذعية العصبية (NSCs) المستمدة من hpSCs. وتستمد hpSCs من تفعيل الكيميائية من البويضات غير المخصبة [6,7]. تم العثور على المشتقات متباينة من الخلايا الجذعية عذري أن تكون آمنة وفعالة في مختلف النماذج المرض من خلال مختبرات متعددة في جميع أنحاء العالم [8-13]. في 2014 إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) مسح خط hpSC المستخدمة لاستخلاص ISC-hpNSC للاستخدام السريري إينفستيغأيشنل. hpSCs لديها عدد من المزايا المحتملة مقارنة مع مصادر أخرى للاستبدال الخلوي. hpSCs تجاوز المخاوف الأخلاقية المرتبطة الأنسجة hfVM أو hESCs لأنه يتم استخدام أي الجنين أو قابلة للحياة الجنين في اشتقاقها [6,7].

تم اشتقاق hpSCs المستخدمة في هذه الدراسة من بويضة متبرع الشباب بالتراضي ل. اشتقاق iPSCs من الجهات المانحة الأكبر سنا قد تشكل مخاطر إضافية من الحصول على الطفرات المسببة للسرطان [14,15]. iPSCs المطابقة HLA لا تمنح بالضرورة التحسينات في DA بقاء الخلايا العصبية الكسب غير المشروع (انظر الشكل. 8ن-ع في [16]). قد يكون Parthenogenetically الخلايا الجذعية المستمدة من المزايا الأخرى: دراسة حديثة نشرت في الخلايا الجذعية خلية أظهرت أن hpSCs لديهم عدد أقل من دي نوفو الترميز الطفرات من iPSCs [17], عامل خطر محتمل للtumorigenicity. بصورة شاملة, hpSCs لديها إمكانات والمخاطر التي تتعرض لها الخلايا الجذعية المحفزة الأخرى العلاجية للمقارنة. في هذه الدراسة أن نفسر لماذا اخترنا للتمييز hpSCs إلى NSCs لعلاج PD.

NSCs هي خلايا متعدد القدرات تجديد الذات التي تولد الخلايا العصبية والدبقية من الجهاز العصبي. عرضت NSCs أن تكون فعالة في علاج نماذج PD منذ أكثر من عقد من الزمن سنايدر, ريدموند والزملاء [18-22]. كما تم التحقيق العصبية الخلايا الجذعية / السلف في PD من قبل العديد من غيرها من المختبرات [23-35]. وعلى النقيض من الخلايا العصبية DA, ISC-hpNSC لديها آليات متعددة من العمل, بما في ذلك دعم التغذية العصبية, neuroregeneration, والمناعة [36]. ISC-hpNSC تفرز عوامل عصبية مختلفة مثل عامل التغذية العصبية المشتقة من الدماغ (BDNF) والدبقية المستمدة من عامل التغذية العصبية (GDNF), والتي ثبت لزيادة بقاء الخلايا العصبية DA [37-40]. ISC-hpNSC أيضا زيادة تركيز هذه عوامل عصبية في الجسم الحي [39].

وقد ثبت ISC-hpNSC للتمييز بكفاءة في المختبر في الخلايا العصبية DA التي تطلق الدوبامين, إطلاق إمكانات العمل العفوي, والتعبير عن علامات DA [41]. جنبا إلى جنب مع المتعاونين العلمي لدينا, كنا قادرين على إثبات أن ISC-hpNSC تدبر وتفرق في هيدروكسيلاز التيروزين+ (TH+) الخلايا العصبية DA في القوارض ونماذج الرئيسيات غير البشرية من PD [13,39]. على الرغم من بين 1% و 2% من المغروسة ISC-hpNSC تفرق في TH+ الخلايا العصبية في الجسم الحي DA, أعداد كافية يمكن زرعها للسماح تحسينات في الأعراض الحركية. بافتراض 10% بقاء الخلايا المزروعة, أن المرضى الذين يتلقون 30-70000000 ISC-hpNSC يكون حوالي 30،000-140،000 المطعمة TH+ الخلايا العصبية DA. الدماغ بعد الوفاة تحليل من المرضى الذين تلقوا PD الأنسجة hfVM وتشير التقديرات إلى أن فقط 30،000-100،000 المطعمة TH+ ضرورية لتخفيف الأعراض على المدى الطويل الخلايا العصبية DA [42-45].

أكثر من الانتعاش لوحظ في الجسم المخطط DA الخلايا العصبية تعصيب والمضيف المشتقة وويرجع ذلك إلى العصبية ودعم التغذية العصبية التي تقدمها ISC-hpNSC, حيث لا تزال الغالبية العظمى من الخلايا المغروسة كما NSCs التي تخضع اعتقال النمو وتصبح هادئة ونسبة صغيرة يفرق في الدبقية والخلايا العصبية [13,39]. لم تكن هناك علامات على الانتشار غير المنظم في أي من الحيوانات ISC-hpNSC المزروعة.

القدرة المناعية المحتمل للالمغروسة ISC-hpNSC قد تكون منخفضة. عزري التوالد البشري NSCs المستمدة تعبر عن HLA-G وتظهر مقاومة فريدة من نوعها لNK قتل بوساطة الخلايا [46]. الربط من HLA-G إلى مستقبلاته يؤدي إلى تدمير خلايا T وNK [47]. بشكل عام, فشل الكسب غير المشروع في الجذعية زيادات زرع الخلايا مع عدد من عدم التطابق المتزايد في المضيف مقابل الاتجاه الكسب غير المشروع. ومع ذلك, ذاتي أو زرع المطابقة HLA قد لا يكون ضروريا بدقة بناء على الملاحظات التي ترقيع hfVM, المستمدة من مصادر متعددة الأنسجة, يمكن أن تظهر التكامل مستقرة وطويلة الأجل استمرار أكد على التصوير الوظيفي, وكذلك بعد الوفاة يحلل دون استخدام المناعة المصاحب [5,48].

قد يعزى بقاء على المدى الطويل من الطعوم إلى حقيقة أن الخلايا hfVM تعبر عن HLA-G للتسامح المناعة أثناء الحمل [49]. البروتينات المشيمة HLA-G تسهل الحمل semiallogeneic عن طريق تثبيط الاستجابات المناعية الأم لمستضدات الخارجية [50]. يمكن NSCs مزيد من الانخفاض neuroinflammation عن طريق الحد من التعبير عن عامل نخر الورم α+ (TNF-ل+) ومعقد التوافق النسيجي الكبير II+ (MHC II+) تنشيط الخلايا الالتهابية, والتي ثبت أن تكون فعالة في عدة نماذج مرض العصبية [51-54].

وتشمل الآليات المحتملة الأخرى للعمل من أجل NSCs ملاحظة أن تحليل RNAseq من أنسجة الدماغ أظهرت أن زرع ISC-hpNSC في الرئيسيات غير البشرية الحث على التعبير عن الجينات والممرات downregulated في PD [13]. أظهرت دراسة حديثة أن الخلايا العصبية السلف الإنسان تقلل الأوليغومرات ألفا-synuclein وانقاذ العجز المعرفية والحركية في الخرف مع ليوي الهيئات نموذج الفأر [55]. وقد لوحظ تطبيع تجميع α-synuclein أيضا بعد زرع NSC البشري في 1-ميثيل-4-فينيل-1،2،3،6-tetrahydropyridine (MPTP)-الرئيسيات غير البشرية lesioned [18].

زرع الخلايا العصبية السلائف الحث على انتشار, تكوين الخلايا العصبية, والهجرة إلى الموقع الكسب غير المشروع السلائف العصبية المضيف منطقة subventricular التي تؤدي إلى الحفاظ كبير من التعبير TH الجسم المخطط والمادة السوداء TH عدد الخلايا في 6 hydroxydopamine (6-O ः دا)-الفئران lesioned [56]. NSCs تسخير آليات إصلاح الذاتية لتعزيز تجديد الأنسجة ولديها القدرة الذاتية لانقاذ الخلايا العصبية DA المختلة في أدمغة الفئران الذين تتراوح أعمارهم بين [22,57]. الإجراءات المشتركة للدعم التغذية العصبية, neuroregeneration, المناعة, downregulation من الجينات المرتبطة PD, وتوظيف السلائف العصبية المضيف تعزيز الانتعاش السلوكي وزيادة تركيز DA مخططي, DA الجسم المخطط الألياف العصبية تعصيب, وسودائي عدد الخلايا العصبية DA بعد زرع ISC-hpNSC في الرئيسيات غير البشرية-lesioned MPTP [13].


NBScience

منظمة بحثية العقد

العلاج بالخلايا الجذعية